COPD的发病机制和定义

COPD的定义与发病机制,华中科技大学同济医学院附属同济医院 赵建平,COPD的规范化诊断和治疗,COPD的定义,COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以气流受限为特征，气流受限不完全可逆，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。 COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应,正常,COPD,COPD规范化诊断和治疗,COPD的定义, 最新的COPD定义强调COPD是可以预防和可以治疗的COPD主要累及肺，也可以引起全身的不良效应,为战胜COPD建立信心采取更积极的态度,COPD是个全身系统疾病,COPD规范化诊断和治疗, 全身炎症 全身氧化负荷异常 循环血液中细胞因子 炎症细胞异常活化 骨骼肌功能不良 骨骼肌重量逐渐减轻 呼吸衰竭 肺源性心脏病,Systemicinflammation,COPD规范化诊断和治疗,气流受限, COPD的气流受限呈不完全可逆性吸入支气管舒张剂后，FEV1/ FVC 70%肺功能检查对确定气流受限有重要意义,COPD规范化诊断和治疗,气流受限,注意 诊断COPD的肺功能中所指的FEV1均为使用支气管扩张剂后的值 用支气管扩张剂后FEV1 / FVC 仍2mm的支气管）炎症细胞：巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞结构变化：杯状细胞、粘液腺增大、鳞状上皮化生, 外周气道（内径CD 4+） 纤维母细胞结构变化：气道壁增厚、支气管周围纤维化、 气道腔炎性渗出、气道狭窄,COPD规范化诊断和治疗,病理, 肺实质（呼吸性细支气管和肺泡）炎症细胞：巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞。结构变化：肺泡壁破坏、上皮和内皮细胞凋亡、 肺气肿形成, 肺血管炎症细胞：巨噬细胞、T淋巴细胞结构变化：内膜增厚、平滑肌增生,COPD规范化诊断和治疗,发病机制, 气道炎症 氧化应激 蛋白酶/抗蛋白酶失衡,COPD规范化诊断和治疗,COPD的发病机制,气道炎症,COPD中的炎症细胞中性粒细胞巨噬细胞T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞上皮细胞,参与COPD的炎症介质趋化因子：LTB4 吸引中性粒细胞和T淋巴细胞IL-8 吸引中性粒细胞和单核细胞致炎因子：TNF-、IL-6 放大炎症反应生长因子：转化生长因子- 诱导小气道纤维化,COPD规范化诊断和治疗,氧化应激, 香烟烟雾和其它吸入颗粒能产生氧化物 COPD患者内源性抗氧化物产生下降COPD患者呼出气浓缩物、痰、血中氧化应激的标志物（如过氧化氢和 8- isoprostane）增加 氧化应激对肺组织的不利影响激活炎症基因使抗蛋白酶失活刺激粘液高分泌导致糖皮质激素的抗炎活性下降,COPD规范化诊断和治疗,蛋白酶/抗蛋白酶失衡, COPD患者肺组织中分解结缔组织的蛋白酶和 对抗此作用的抗蛋白酶之间存在失衡 弹性蛋白是肺实质结缔组织的主要成分，蛋白 酶引起弹性蛋白破坏，是导致肺气肿的重要原因，并且是不可逆的,COPD规范化诊断和治疗,蛋白酶,蛋白酶抑制剂,？,CD8+淋巴细胞,吸烟 O2 / H2O2 / HO,肺泡巨噬细胞嗜中性粒细胞化学趋动因子白介素 （IL-8） 介质（LTB4）,嗜中性粒细胞,嗜中性细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶,-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS,肺泡壁破坏（肺气肿）,粘液分泌亢进（慢性支气管炎）,发病机制,COPD规范化诊断和治疗,COPD的病理生理,气流受限和气体陷闭,气体交换异常,粘液高分泌,肺动脉高压,COPD规范化诊断和治疗,炎症,气流受限,病理生理,小气道疾病 气道炎症 气道重建,肺实质破坏 肺泡牵拉作用消失 弹性回缩力下降,可逆因素支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物中央和外周气道平滑肌的收缩运动时肺动态充气过度,COPD气流受限不完全可逆的原因,病理生理,不可逆因素 气道纤维化狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD的诊断和临床评估,中国COPD联盟,COPD 的漏诊和误诊,Stang P et al. Chest 2000;117:354S,暴露于危险因子烟草职业室内/室外污染,肺功能测定,症状咳嗽咳痰呼吸困难,1.COPD 的诊断方法,2. COPD 的诊断,COPD诊断：根据临床评估、危险因素接触史、体征及实验室检查等，综合分析确定。存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能检查是诊断COPD的金标准。应用支气管扩张剂后FEVlFVC%70可确定为不完全可逆性气流受限。,病情分级,COPD严重度分级是基于气流受限的程度，目前分为4级(表)。气流受限是诊断COPD的主要指标，也反映了病理改变的严重度。FEVl下降与气流受限有很好的相关性，FEVl的变化是严重度分级的主要依据。结合临床症状及合并症的程度,COPD是一个渐进性疾病，早期防范尤为重要。2001年GOLD的COPD严重程度分级：有危险因素及慢性咳嗽、咳痰症状而肺功能尚属正常者定为0级，高危患者。这是基于不少COPD患者在慢性咳嗽、咳痰症状数年后，方出现气流受限的自然病程而设置的。对这部分患者应定期进行肺功能监测，及早发现气流受限。,I级：轻度COPD，特征为轻度气流受限（FEV1/FVC70% 但FEV180% 预计值），通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人未不认识到自己的肺功能是异常的。II级：中度COPD，特征为气流受限进一步恶化（50% FEV180% 预计值）并伴有症状的进展和气短，运动后气短更为明显。此时，由于呼吸困难或疾病的加重，患者常常会去医院就诊。,III 级：重度COPD，特征为气流受限更进一步恶化（30%FEV150% 预计值），气短加剧，反复出现急性加重，影响患者的生活质量。IV 级：极重度COPD，特征为严重的气流受限（FEV130% 预计值）或者合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活质量明显下降，如果出现急性加重则可能有生命危险。,FEV1 %分级的优缺点,COPD病程可分为急性加重期与稳定期。COPD急性加重期是指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。 稳定期则指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微 。,其他评估指标,* FEV1预计值对反映COPD严重程度、健康状况及病死率有用;* 但 FEV1并不能完全反映COPD复杂的严重情况;* 除 FEV1以外，已证明体重指数（BMI）和呼吸困难分级在预测COPD生存率等方面有意义。,COPD稳定期的治疗,COPD规范化诊断和治疗,中国COPD联盟,教育药物治疗非药物治疗,主要内容,支气管扩张剂糖皮质激素其它药物,康复治疗氧疗通气支持外科手术,COPD规范化诊断和治疗,教育,对于所有的慢性疾病来说，教育都是基本的治疗手段 通过教育可以改善患者用药技巧，提高自身处理疾病的能力，提高生活质量让患者能够了解COPD疾病的本质、疾病进展的危险因素、并获得合理的治疗方案,COPD规范化诊断和治疗,教育的内容, 督促戒烟 使患者了解有关COPD及病理生理的知 识 掌握一般和某些特殊的治疗方法 学会自我控制病情的技巧，如腹式呼吸和缩 唇呼吸锻炼等 了解去医院就诊的时机 社区医生定期随访管理,COPD规范化诊断和治疗,药 物 治 疗,COPD规范化诊断和治疗,如何看待药物治疗在COPD治疗中的作用,药物治疗可以预防和控制症状，降低急性加重的频率和程度，改善生活质量和活动耐量,然而，目前还没有药物能够改变肺功能进行性下降这一趋势（A类证据）,COPD规范化诊断和治疗,不能否定药物在COPD治疗中的积极作用,关于药物治疗的总体观点,在COPD的治疗中应该是根据疾病的严重程度，逐步增加治疗如果没有出现明显的副作用或病情的恶化，应该在同一水平维持长期的规律治疗用药应该个体化，根据患者对治疗的反应及时调整治疗方案,COPD规范化诊断和治疗,支气管舒张剂,支气管舒张剂可以松弛支气管平滑肌，改善肺的排空，减少肺动态充气过度，缓解气流受限，提高生活质量。是控制COPD症状的主要治疗措施（A类证据）但支气管舒张剂不能使所有患者的FEV1得到改善，不会改变疾病的预后（B类证据）短期按需应用可缓解症状，长期规律应用可预防和减轻症状，增加运动耐量,COPD规范化诊断和治疗,COPD: 从气体陷闭到生活质量,呼吸困难、运动耐量减退、生活质量下降,正常人的肺泡排空,在COPD中，气流受限是由于肺泡壁失去弹性，从而支撑结构丧失，气道变得狭窄,COPD患者的肺泡排空,气体陷闭(Air Trapping),发生于各个程度的COPD患者导致呼吸功增加，呼吸肌疲劳加重呼吸困难的感觉,正常,肺过度充气,Images courtesy of Denis ODonnell, Queens University, Kingston, Canada,气体陷闭与肺部过度充气,COPD患者的气流受限源于气道阻塞以及小气道受压关闭肺泡弹性回缩力减退导致静息时肺过度充气；而呼气时小气道提前闭合则引起动态肺部过度充气肺部过度充气由气体陷闭所致，气体陷闭发生于气道阻塞患者静态和动态呼吸频率加快时无法将吸入的气体量尽可能呼出无论病情轻重，气体陷闭累及所有COPD患者,肺容量参数,COPD,TLC,IC,Volume,正常人,RV,IC,TLC,FRC/EELV,ERV,VT,IRV,FRC/EELV,*FRC=TGV,运动时肺容量的分配,Adapted from ODonnell et al. Am J Respir Crit Care Med (2001),通气 (升/分),0,20,40,60,80,100,120,肺总量 (% 预计值,EELV,IRV,VT,健康人,IC,COPD患者,IC,通气 (升/分),静态和动态过度充气,IC比FEV1 更能反映患者的主观症状,深吸气量IC是平静呼气基线水平时能吸入的最大容量，与气体陷闭程度的关系更密切静息和运动状态下的IC可以预测用力呼吸困难和运动耐量,支气管舒张剂,2激动剂抗胆碱药茶碱类,疗效好，副作用少,吸入口服,与口服相比，吸入剂副作用少,因此多首选吸入治疗,如何选择？,or,COPD规范化诊断和治疗,支气管舒张剂,短效长效,吸入长效支气管舒张剂更为方便，而且效果更好，但费用高（A类证据）,单独用药联合用药,与只单独增加一种药物的剂量相比，联合用药可以改善疗效，减少副作用,如何选择？,COPD规范化诊断和治疗,2受体激动剂,药理作用机制 通过激动气道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌,COPD规范化诊断和治疗,短效2受体激动剂,名 称在COPD中的应用起效时间 药效持续时间 如何使用 有何副作用 现有剂型,沙丁胺醇、特布他林,常作为“救急”药物，按需使用,数分钟，1530min达高峰,46小时,12喷(100g/喷),不超过812喷/24h,肌肉震颤、心动过速,气雾剂、片剂,COPD规范化诊断和治疗,长效2受体激动剂,名 称在COPD中的应用起效时间 药效持续时间 如何使用 现有的剂型,福莫特罗,规律使用，药效不会减低（A类证据）,35分钟,12小时以上,4.59g,每日2次,干粉剂,COPD规范化诊断和治疗,作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力， 使气道轻微收缩 在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应,抗胆碱能药物,COPD规范化诊断和治疗,短效抗胆碱药,名 称在COPD中的应用作用机制起效时间 药效持续时间 如何使用 有何副作用 现有剂型,异丙托溴铵,治疗基础用药,十余分钟，慢于2激动剂3090分钟达高峰,68小时，长于2激动剂,24喷(20g/喷)，每天34次,口干、口苦、口中金属味，青光眼发作（少见）,气雾剂,非选择性M-R拮抗剂,COPD规范化诊断和治疗,长效抗胆碱药,名 称在COPD中的应用作用机制药效持续时间 如何使用,噻托溴铵,治疗基础用药,24小时以上,18g，每天1次,规律应用长效抗胆碱药可以改善生活质量，减少COPD急性加重频率和改善肺康复训练的效果 Vincken W, et al. Eur Respir J, 002;19(2):209-16. Casaburi R, et al. Chest 2005;127(3):809-17.,M3-R、M1-R拮抗剂,COPD规范化诊断和治疗,思力华COPD稳定期维持治疗的一线用药,显著改善气体陷闭，保持气道24小时开放显著改善轻、中、重度COPD患者肺功能显著缓解呼吸困难显著提高运动耐量显著减少急性加重以及因急性加重引起的住院显著改善生活质量耐受性良好,茶碱类药物,药理作用机制减少细胞内环磷酸腺苷的分解，降低支气管平滑肌张力抑制炎性介质和细胞因子的释放兴奋呼吸中枢增强膈肌收缩力改善心搏血量，扩张全身和肺血管,COPD规范化诊断和治疗,茶碱类药物的临床应用,口服：氨茶碱 茶碱缓释片每日不超过1.0g,200600mg/d,610mg/kg/d,COPD规范化诊断和治疗,支气管舒张剂的联合应用,联合应用：不同药理机制和不同作用时间增加支气管舒张的程度减少药物副作用与各自单用相比，联合应用短效2激动剂和抗胆碱药可使FEV1获得更大、更持久的改善 ( A类证据）,COPD规范化诊断和治疗,糖皮质激素,气道炎症,COPD,哮喘,糖皮质激素,一线用药疗效肯定,疗效不甚理想,抗炎药物,COPD规范化诊断和治疗,糖皮质激素,总体评价糖皮质激素在COPD治疗中的作用不像在哮喘治疗中那么重要糖皮质激素在COPD稳定期的应用仅限于部分有适应症的患者,COPD规范化诊断和治疗,口服糖皮质激素,对于稳定期COPD患者，各指南均不推荐长期口服糖皮质激素治疗( A类证据）疗效尚无定论副作用多（尤其是激素性肌病 ）对于COPD患者，目前不推荐常规进行短期（2周）口服糖皮质激素试验性治疗，来判断患者对长期吸入糖皮质激素的效果,COPD规范化诊断和治疗,吸入糖皮质激素,稳定期COPD患者吸入激素的适应证仅适合于FEV150%预计值（III级和IV级）并且有临床症状以及反复加重的患者（A类证据）,COPD规范化诊断和治疗,吸入糖皮质激素,评价,对有适应证的患者，长期吸入激素可以减少急性加重的频率，改善生活质量（A类证据） ，降低各种原因所致的死亡率。但突然中断吸入激素治疗在一些患者会导致急性加重,长期规律吸入激素不能改善COPD患者肺功能的进行性下降,COPD规范化诊断和治疗,吸入糖皮质激素,有关吸入激素的剂量-反应关系以及长期使用的安全性问题还不清楚。在目前所有的临床研究中都选用的是中-大剂量吸入激素,常用的吸入糖皮质激素及其剂量换算,COPD规范化诊断和治疗,联合吸入糖皮质激素 2激动剂,联合吸入激素和2激动剂比各自单用效果更好 （A类证据）目前已经有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗两种联合剂型,COPD规范化诊断和治疗,根据疾病的严重程度选择治疗方案,COPD规范化诊断和治疗,COPD处理： I 级:轻度,特征推荐的治疗,FEV1/FVC 80%预计值,积极控制危险因素,流感疫苗,按需使用短效支气管 扩张剂,GOLD 2006,COPD规范化诊断和治疗,COPD处理：II级:中度,特征推荐的治疗,FEV1/FVC70%,50% FEV1 80%预计值,控制危险因素、流感疫苗 按需使用短效支气管扩张剂,康复治疗,规律使用一种或多种 长效支气管扩张剂,GOLD