比阿培南临床应用

比阿培南的临床应用,01,碳青霉烯的发展史,比阿培南的结构特点及作用机制,比阿培南的临床应用,02,03,contents目录,20世界70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂过程中，从链霉菌Streptomycescattleya发酵液中分离得到第一个碳青霉烯化合物沙纳霉素（Thienamycin）,又称为硫霉素。因其不良反应较大，化学稳定性差，未能应用于临床。,碳青霉烯类抗生素的发现,碳青霉烯类抗菌药物的发展史,目前在中国上市的碳青霉烯,亚胺培南/西司他丁（商品名泰能）：1985年首次在美国上市，美国默沙东开发。,帕尼培南/倍他米隆（商品名克倍宁）： 1994年首次在日本上市，日本三共开发。,比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治，国产的有两家，一家为天册，另一家为先声的安信。,美罗培南（商品名美平）：1994年首次在意大利上市，日本住友开发，国产的为深圳海滨生产的倍能。第一个可以单独使用的碳青霉烯类抗生素。,第一代,第一代,第二代,第二代,化学名称:(-)6-(4R,5S,6S)-2-羧基-6-(1R)-1-羟乙基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-3-基硫-6,7-二氢-5H-吡唑1,2-a1,2,4三唑-4-鎓内盐。分子式:C15H18N4O4S分子量:350.40,比阿培南（biapenem）,1.增加对细菌的膜穿透性2.对革阴（铜绿）抗菌力增强3.降低肾毒性4.更难与GABA结合，降低神经毒性,增加对肾脱氢肽酶-1的稳定性，可单独使用。,增加对-内酰胺酶的稳定性,比阿培南的作用机理,比阿培南与细菌细胞壁内膜的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁粘肽的合成，是细菌细胞壁缺损，导致细菌膨胀、溶解、死亡。人类细胞没有细胞壁，-内酰胺药对人体毒性极小。由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素。,青霉素对大肠杆菌的作用,比阿培南的显著特点,肾毒性几乎为零，且无中枢系统毒性，不会诱发癫痫发作，可用于治疗细菌性脑膜炎，更安全有效的碳青霉烯类抗生素,不良反应降低,体外活性更强,对革兰氏阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均有较强抗菌作用。较少发生其他-内酰胺类抗生素常见的细菌耐药问题,抗菌谱更广 耐药少,2位s上双环三唑的甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定，半衰期延长,稳定性更强,抑制铜绿和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强24倍、抑制耐药铜绿活性较美罗培南强48倍，对不动杆菌和厌氧菌活性优于头孢他啶,5,组织穿透力强,可渗透入各种组织：肾脏和膀胱浓度最高，其次是皮肤、肺和肝。具有良好的脑脊液移行性。,比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性,革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等,革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等,厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小时), 比阿培南与对照组比较*P0.05B:接种量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小时) ,比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*P0.05,比阿培南靶组织穿透能力高,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,比阿培南（天册）对院内各种中重度感染临床疗效卓越,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的患者无需调整剂量 根据PK/PD研究，推荐以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染：300mg q6h增加给药次数，延长滴注时间（3h）更有利于发挥抗菌疗效。一天最大剂量不得超过1.2g。,比阿培南用法用量推荐,儿科用量推荐：,对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴3060分钟,肾功能衰退的患者剂量推荐：,肌酐清除率在50ml/min以上不用调整剂量。肌酐清除率在2050ml/min，建议30mg bid。肌酐清除率在20ml/min以下的，建议300mg，qd。对于透析的病人，在非透析时使用，建议300mg，qd。,比阿培南的不良反应,皮疹，皮肤瘙痒,头痛、耳鸣等中枢神经系统症状,腹泻、烧心等胃肠道反应,肝功能、血常规实验室检查异常（异常均为轻中度，未影响治疗,伪膜性肠炎、过敏性休克、间质性肺炎,比阿培南使用注意事项,1.,2.,3.,特殊使用抗菌药物，门诊不得开具。住院患者使用，高级职称，会诊记录。主要用于重症感染和多重耐药菌感染,正在服用丙戊酸纳类药物的患者禁用。有癫痫史者或 中枢神经系统疾病患者慎用，严重肾功能不全者慎用。对碳青霉烯、青霉素、头孢类过敏患者慎用老年患者慎用,时间依赖性、抗菌活性持续时间较长的抗生素。有较明显的抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）。适当延长给药间隔，而不降低疗效。故每天给药23次即可满足中重度感染的需要。,冯彦来，文爱东，金鑫，等HPLC法测定人血浆中比阿培南的浓度及其药动学研究J中国药房，2011，22（14）：12881290,参考文献,谢启恩等.碳青霉烯类抗生素的研究进展.北方药学2011:8(2):51-54,日本化疗杂志，July，1994，889896Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210,张怜俐,吉冬梅,金卉怡.碳青霉烯类抗生素的药理学特点及临