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VEGF在胃癌的地位和阿帕替尼作用机制,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的研究进展,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,VEGF,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989;,Folkman J. N Engl J Med.1971Nov 18;285(21):1182-6.,肿瘤生长与新生血管生成息息相关,1971 年, Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成,相关因子刺激血管生成的信号传导,导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。,VEGFR通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,血管生成同样在胃癌的发生发展过程中起重要作用,VEGF-A、VEGFR-1在胃癌表达明显增高,P=0.02,P0.0001,血浓度(pg/mL),Al-Moundhri MS,et al. World J Gastroenterol.2008 Jun 28;14(24):3879-83.,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项meta分析,纳入44项已发表的研究,包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率(OS)的预测,包括组织VEGF、血VEGF,组织VEGF-C、组织VEGF-D。,Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高,Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显,Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达的胃癌患者,死亡风险较低表达者升高1倍多,胃癌组织VEGF高表达疾病进展风险亦显著升高,VEGF高表达的胃癌患者,疾病进展风险较低表达者升高1倍多,Liu L,et al. Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,抗血管生成是肿瘤治疗重要靶点,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,抗血管生成治疗胃癌的作用机制,阻断新生血管的生成,饿死肿瘤诱导异常血管的退化介导免疫系统,攻击肿瘤克服胃癌对铂类的耐药,VEGFR-TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性,对照组,SU11248,SU11248作用后,血管内皮细胞迁移能力明显下降(n=12, P0.0001),TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性,诱导现存肿瘤血管退化抑制肿瘤新生血管生成肿瘤血管渗出减少,抑制肿瘤细胞增殖,导致肿瘤坏死,侵袭能力下降,Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004,VEGFR-TKIs可抑制毛细血管管腔成型,Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004,对照组,SU11248,平均毛细血管管腔计数,HUVEC细胞种植至24孔板,7h后即有毛细血管样结构形成,SU11248作用后,减弱HUVEC细胞功能,破坏毛细血管样结构内皮细胞形态发生凋亡样改变,出现核浓缩,血管内皮细胞具有形成毛细血管样结构的功能,是肿瘤血管新生必需的前提结构,SU11248组毛细血管样结构比例明显减少(P0.0001),抗血管生成药物抑制新生血管形成,LLC细胞种植前,SU11248作用24h后,LLC细胞种植前,LLC细胞种植后216h,LLC细胞种植后144h,LLC细胞种植后24h,SU11248作用144h后,SU11248作用216h后,种植肿瘤细胞后,分泌VEGF,血管新生启动,24h后,现存微血管渗出增多,144h后,出现新生血管芽生,血管系统开始重构,216h后,肿瘤新生血管生成,新的血管系统形成,种植肿瘤细胞后,分泌VEGF,此时加入SU11248,SU11248处理24h后,未见肿瘤血管结构形成,144h后,现存的血管开始扩张,血管塌陷,216h后,现存血管完全破坏,并被周围组织吸收,最终抑制肿瘤生长,Katherine L, et al. Angiogenesis, 2004,对照组,SU11248,SU11248,SU11248,*P0.05; *P0.01,与对照组相比,20mg/kg SU11248:降低VEGFR依赖的微血管密度促进肿瘤现存微血管退化,Dan Huang, et al. CCR, 2010,VEGFR-TKI促进肿瘤微血管退化,介导免疫系统,攻击肿瘤,胃癌患者中,VEGF表达与树突状细胞的分泌密切相关 (VEGF高表达者,树突状细胞分泌较少)树突状细胞可介导免疫系统攻击肿瘤,分泌少的胃癌患者预后较差(p0.05),Saito H,et al. Br J Cancer.1998 Dec;78(12):1573-7.,介导免疫系统,攻击肿瘤,Lichtenberger BM,et al. Cell.2010 Jan 22;140(2):268-79.,抗血管生成可克服铂类耐药,干扰VEGF表达后,顺铂对胃癌细胞的敏感性恢复,Cho HJ,et al. Int JCancer.2014 Oct 1;135(7):1553-63.,抗血管生成可克服铂类耐药,VEGF-C促进RhoGDI2诱导顺铂耐药,Cho HJ,et al. Int JCancer.2014 Oct 1;135(7):1553-63.,干扰VEGF表达后,无VEGF表达的胃癌荷瘤小鼠肿瘤明显缩小,抗血管生成治疗胃癌的作用机制,阻断新生血管的生成,饿死肿瘤抑制血管内皮细胞抑制毛细血管管腔样结构生成诱导异常血管的退化介导免疫系统,攻击肿瘤解除VEGF高表达对DC细胞分泌的抑制作用克服胃癌对铂类的耐药干扰VEGF表达后,胃癌细胞对顺铂的敏感性恢复,小分子VEGFR抑制剂:竞争细胞内ATP结合位点抑制VEGFR-2,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织中新血管生成。化学名:甲磺酸N-4-(氰基环戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺分子式:C25H27N5O4S分子量:4932007年4月经CFDA批准,获得临床研究批件(批件号2007L00842),阿帕替尼药物简介,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼作用机制,Goel HL,Mercurio AM. Nat Rev Cancer.2013 Dec;13(12):871-82.,阿帕替尼,VEGFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制,VEGFR-TKI exposure,A.血管新生提供肿瘤生长必需的养分,B.阿帕替尼导致血管内皮细胞形态改变,与底层血管壁分离,C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞,血流减少,D.肿瘤细胞缺乏养分,导致肿瘤中央发生坏死,Sandrine F, et al. Nature, 2007,VEGFR-targeted endothelial cells,作用机制示意图,Catherine Delb
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