妇科肿瘤血清标志物检测新进展20110923

妇科肿瘤血清标志物的临床应用,内容,肿瘤标志物的应用价值SCC和宫颈癌HE4与卵巢癌ROMA公式与良恶性卵巢癌的鉴别诊断小结,肿瘤标志物的应用价值,普查定位分期疗效监测良恶性鉴别预后判断,普查,一般不适宜对无症状人群进行普查CEA查结肠癌 普查 在消化病房使用,发病率 370/10万(0.37%) 10000/10万(10%)灵敏度 95% 95%特异性 70% 70%真阳性数 370*95%=351.5 10000*95%=9500假阴性数 370-351.5=18.5 10000-9500=500真阴性数 99648.5*70%=69753.95 90000*70%=63000假阳性数 99648.5-69753.95=29894.55 90000-63000=27000阳性预示值 0.15% 26.03%阴性预示值 99.97% 99.22%,肿瘤标志物普查五项原则,应十分清楚该肿瘤的发病率该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好普查所需费用能被接受,临床：病史、体症,物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、 核医学,术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片,免疫：肿瘤抗原和代谢物测定,分子生物：肿瘤相关基因分析,肿瘤诊断,辅助,病理,正常 间变 恶性 可见前期 不可见前期,物质分析,影像诊断,SCC与宫颈癌,美国2008,女性生殖系统肿瘤现状,SCC的介绍,SCC（Squamous cell carcinoma，鳞状细胞癌）抗原最先是在1977年由Kato分离丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中一员由两个相同的单体SCC1和SCC2组成,鳞状细胞癌抗原的意义,SCC抗原在正常的宫颈上皮内存在，在增生性病变和鳞癌时表达明显增加升高可见于恶性疾病如食管鳞癌、肺癌、头颈鳞癌、肛门鳞癌以及宫颈癌天疱疮、肾功能衰竭等良性疾病也可见到有SCC的升高TNF-可增加皮肤细胞SCC的产生,宫颈癌 85%肺癌 30%头部及颈部癌症 90%食道癌 50%肛门癌 85%皮肤癌 20%,SCC与鳞状上皮细胞癌,各类癌症中性质为鳞状上皮细胞癌的比例：,宫颈癌概况,是女性生殖道最为常见的肿瘤近年来有发病率升高，发病年轻化的特点近年来认为HPV感染是导致宫颈癌重要的病因,李媛媛（1961-2002）,梅艳芳（19632003）,宫颈癌死亡率,在全球范围的妇科癌症中，宫颈癌是导致死亡的主要原因,发生率: 493,243 例/年死亡率: 273,505 率/年全球范围内的死亡率为55%,Sources: http:/www-dep.iarc.fr/ /lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,肿瘤的分期,肿瘤期别与SCC阳性率,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,预后价值,宫颈癌IB期及IIA期的患者如淋巴结阳性则意味着预后较差. 除了淋巴结状态之外, 治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子,Cox回归分析, p0.05: 独立预后因子 p1.9g/L, 患者即使淋巴结状态为阴性,其疾病复发的相对危险约为SCC正常的患者的3.5倍.关注值2: SCC5g/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗响应状况预测的最佳独立鉴别点.如SCC5g/L, 则无病存活期大大下降,预后价值,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,“除与淋巴结是否转移相关外，治疗前的SCC是预测肿瘤预后最佳的一个指标，而CYFRA21.1则非预测预后的一个独立指标。”,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,宫颈鳞癌的预后分析,“淋巴结阴性，SCC 1.9 ug/L者肿瘤复发的机率要高3.5倍”,“无宫旁转移SCC阳性的患者复发的机率要更高; SCC 4/10 (40%) vs. 4/35 (11.4%).”,“SCC与肿瘤的大小相关.”,不同级别的肿瘤均有SCC的升高.,治疗前SCC水平与预后,无瘤生存期,总生存率与治疗前SCC相关性,“治疗前的SCC水平与预后相关.”,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.” Clinical Laboratory Symposium. Weisbaden, Germany. 2005.,Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.” Clinical Laboratory Symposium. Weisbaden, Germany. 2005.,疗效监测,鳞状上皮细胞宫颈癌IB期分化不良患者SCC浓度变化过程. 浓度的升高先于癌症复发,并意味着放疗及化疗的失败.,“对接受放疗或联合接受化疗的患者进行SCC-Ag浓度的检测，是一种对治疗效果进行监测的极好方法.”,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,癌症治疗效果监测,鳞状上皮细胞宫颈癌IIIB期间分化中度患者放疗期间SCC浓度变化过程. 3个月的放疗后尽管原发性肿瘤退缩, 但浓度持续缓慢上升. 7个月后证明骨转移.,放疗期间SCC浓度的持续上升则意味着肿瘤的生长或癌细胞扩散至辐射区域以外.,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,宫颈癌复发的早期检出,4674的宫颈癌复发病例SCC会在临床症状出现前上升，提早时间为27.8个月,Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20,一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间,HE4与卵巢癌,卵巢癌的现状,一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗,卵巢癌的诊断,骨盆扫描超声检查CT扫描CA125 测定ACOG 推荐绝经前妇女超过 200 U/mL 或绝经后妇女大于 35 U/mL活检其它的后续检查 (肠镜、胸片、 PET CT等),Roett MA and Evan R. Am Fam Physician. 2009;80:609-616.American Cancer Society,卵巢癌中CA125的应用,Sturgeon C et al. Clin Chem. 2008;54:e11-e79,卵巢癌标志物应用现状,CA125 同样可在下列情况中升高:子宫内膜异位怀孕出血性囊肿盆腔炎异常浆膜积液,CA125 针对于卵巢癌的诊断价值在 30 - 50 % of 一期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高,需要更为出色的诊断方法:帮助患者选择正确的治疗方式,以获得最佳的治疗效果,然而,I/II期卵巢癌检出灵敏度较低,术前确诊可改善卵巢癌预后,20的妇女在一生中会存在盆腔肿块 5%- 10%的存在盆腔肿块的妇女需要最终接受手术 其中，13% -21%的妇女罹患卵巢癌 由GYN/ONC做的卵巢癌手术可提高患者生存率,对于患者进行危险分级的工具,诊断难题:是否有方法在术前就能确认盆腔肿块的良性或恶性状况？,ROMA公式与良恶性卵巢癌的鉴别诊断,ROMARisk of Malignancy Algorithm恶性肿瘤危险程度计算公式 针对存在腹部肿块患者进行危险评估的工具,计算公式,绝经前妇女: PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125绝经后妇女: PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125预测可能性 (患有卵巢癌的可能性)预测可能性 % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,ROMA截断值,ROMA分级准确性表现,HE4的研究,HE4 （Human Epididymis Secretory Protein 4,人附睾分泌蛋白4） 1991年由Kirchhoff等从人的附睾中克隆出cDNA，基因定位在染色体 20q12-q13.1，全长为12kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。1999年Schummer等发现HE4 mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中 不表达。HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。,HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵巢癌总的敏感性均高于CA125，是卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者的治疗情况英国的一项研究对200，000妇女用30多种肿瘤标记物分别单独或与CA125联合进行卵巢癌筛查，HE4可以使诊断卵巢癌的敏感度和特异度提高 。,HE4的研究,HE4 在各类癌症中的基因表达,Galgano MT, et al. Modern Pathol. 2006;19:847,HE4 在卵巢癌中的免疫组化研究,Galgano et al Modern Pathol (2006)19; 847 - 853,Drapkin et al Cancer Res (2005) 65;2162-2169,HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。未分化和移行细胞癌中有表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。,多联肿瘤标志物灵敏度表现_针对所有癌症类型及期别进行统计,CA125与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现,Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408,各肿瘤标志物针对于I期卵巢癌的灵敏度表现,HE4独立检测针对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度,Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408,CA125与HE4的阳性率统计,HE4的cut off值是绝经前妇女为70pmol/L，绝经后妇女为140pmol/L,卵巢癌手术前组13例病例的ROMA值