如何选择肝癌系统治疗药物

索拉非尼在肝癌系统性治疗中的定位,肝癌是一种全身性疾病，需进行全身性干预,Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病2,WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4,MoriM 等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1,秦叔逵：肝癌是全身性疾病基础上的局部表现，单纯依靠手术和其它局部治疗手段不能防止其复发,1. 汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90.3. Mori M, et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539.,肝癌的全身性疾病特征使临床获益存在进一步优化的可能,1996年,2009年,1931年,2006年,Nobuo Waguri, et al. Clin Cancer Res.2003;9(8):3004-11 Massimo Cristofanilli, JAMA. 2010;303(11):1092-1093Massimo Cristofanilli. Semin Oncol. 2006;33(3 Suppl 9):9-14.,循环肿瘤细胞(CTC)与转移复发密切相关，是肝癌全身性疾病特征的直接证据,癌症患者尽管已经进行根治性治疗，仍有复发危险,其原因是残余肿瘤细胞亦可引起肿瘤复发。肝癌患者循环肿瘤细胞导致肿瘤的高复发率,循环肿瘤细胞不仅存在于晚期肿瘤患者，肿瘤早期即可播散于血液证明肝癌在发病初期便存在全身性疾病特征,Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,HCC,AC期PST 02, ChildPugh AB级,0期PST 0, ChildPugh A级,D期PST 2, ChildPugh C级,对于无法施根治术的B期以后患者系统联合局部治疗将为患者带来更多生存获益,Resectable,Un-resectable,对于BCLC B/C期患者系统联合局部治疗将使患者进一步获益,索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,美国国立综合癌症网络,亚太肝病研究学会,欧洲肝脏研究学会,BCLC指南,BCLC(2010),索拉非尼,卫生部,索拉非尼是唯一被多个国际性权威指南推荐的系统性治疗药物,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43,APASL ,et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 卫生部原发性肝癌诊疗规范. 2011年版.,与索拉非尼相比，系统化疗方案Folfox4仅被中国指南所推荐,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43,APASL ,et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 卫生部原发性肝癌诊疗规范. 2011年版.,索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:745754.,索拉非尼通过全球100多个国家适应证审批,索拉非尼适应证获批范围,系统化疗方案Folfox4仅获得中国审批,索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,临床研究设计的循证级别(Strength of Evidence),NCI: Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存期的系统性治疗药物，并具有可重复性,索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,索拉非尼较系统化疗方案适用证范围更为广泛,索拉非尼适应证与PAP项目援助范围：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌，即BCLC B/C期患者,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90索拉非尼说明书Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008),系统化疗方案适用证：晚期不适合手术的或局部治疗后进展的肝癌患者，即BCLC C期患者，且肝功能评级为CP评级A/B级，体能状态良好的患者,索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,索拉非尼显著延长总生存时间(OS),SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,SHARP研究与Oriental研究均证实索拉非尼治疗显著延长HCC患者总生存期,显著延长至疾病进展时间(TTP),SHARP研究,Oriental研究,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,SHARP研究与Oriental研究均证实索拉非尼治疗显著延长HCC患者疾病进展时间,既往治疗 肝切除术后纳入标准 微血管侵润/微癌栓 ChildPugh A ECOG PS 0,试验设计,索拉非尼(N=14),无索拉非尼/系统治疗(N=17),终点指标 RFS 复发时间,N=31,400mg/qd,所有患者中位随访时间为19个月，随访内容包括肝部超声和AFP水平，可疑复发经MRI确诊,台湾一项双臂开放对照期研究,对于手术无法完全切除的患者，索拉非尼显著延长其术后复发时间,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,索拉非尼显著降低肝癌患者术后复发率,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组,* Stratified log-rank test,Analysis at 266 events,EACH研究显示系统化疗方案未能显著延长肝癌患者总生存期,Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008),索拉非尼在肝癌系统性治疗药物中的定位指南推荐 唯一被多个国际权威指南推荐适应证获批范围 通过100多个国家适应证审批循证医学证据级别 唯一拥有1iA级别证据适应证人群 BCLC B/C期患者更多生存获益 唯一具有生存获益证据安全性好 对肝功能和血液学无严重影响,与FOLFOX4治疗方案相比，索拉非尼安全性高,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008),肝功能及血液影响HCC治疗方案选择,HCC多伴发肝脏基础疾病，治疗方案选择需注意药物肝脏毒性各指南均将Child-Pugh肝功能分级纳入治疗决策早期治疗造成血液损伤影响后续治疗选择！,BCLC,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43,APASL ,et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 卫生部原发性肝癌诊疗规范. 2011年版.,肝功能状态影响HCC患者生存，治疗方案选择应注重对肝功能的保护,肝功能影响患者预后,Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh A,Yan K, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: Long-term outcome and prognostic factors. European Journal of Radiology, 2008, 67: 336-347.,累计生存率,时间(月),研究证实索拉非尼对HCC患者肝功能无显著影响,两个大型III期研究显示： 安慰剂组患者肝功能变化水平索拉非尼治疗组接近 亚太研究中安慰剂组患者肝性脑病和肝功能衰竭发生率甚至高于治疗组,(NCI CTCAE 3.0),研究证实化疗药物可增加肝功能损伤,多证据显示，含奥沙利铂方案可出现肝毒性事件，除导致转氨酶和碱性磷酸酶升高，还可导致肝窦阻塞综合征（SOS）*相关的肝窦纤维化、扩张等损伤,奥沙利铂相关肝窦损伤发生率,化疗药物可导致HCC患者肝功能损伤,* SOS可增加患者输血和肝切除后的并发症发生率,影像学证据证明：47%接受过氟尿嘧啶治疗的患者存在脂肪变性1,47% 脂肪变性,氟尿嘧啶相关脂肪变性发生率,索拉非尼无严重血液学不良反应,血液系统AE包括:中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血等血液系统AE大多数为12级，且可控制,早期化疗损伤影响后续治疗选择！,两项亚洲研究显示的FOLFOX4治疗的血液学毒性,* J-PMS：Japanese Post Marketing Surveillance，日本上市后用药检测# MASCOT：Multicenter Asia Study in Adjuvant Treatment of Colon Cancer with Oxaliplatin/5-FU/LV，奥沙利铂/5-Fu/LV辅助治疗结肠癌的亚洲多中心研究,P2下,FOLFOX4具有明显的血液学毒性,Kenichi Sugihara,at el. Safety Analysis of FOLFOX4 Treatment in Colorectal Cancer Patients: A Compar