药理学第十一章抗肾上腺素药

第 十一 章抗 肾 上 腺 素 药,本章的学习要求：1熟悉酚妥拉明、普萘洛尔的作用、临床用途及不良反应。2了解受体阻滞药的作用和分类。,抗肾上腺素药（antiadrenergic drugs）又称肾上腺素受体阻滞药（adrenoceptor blocking drugs）。该类药物与肾上腺素受体结合后阻碍神经递质或拟肾上腺素药与受体结合，产生拮抗神经递质或拟肾上腺素药的作用。根据药物对和受体选择性的不同受体阻滞药受体阻滞药和受体阻滞药。,概述,能选择性地与受体结合，阻断神经递质或拟肾上腺素药与受体的结合，产生抗肾上腺素作用。反转兴奋、受体的AD的升压作用（见第八章第三节）对主要作用于受体的NA，仅能取消或减弱其升压作用而无翻转作用主要作用于 受体的ISO的降压效应无影响,第一节 -receptor antagonists（-receptor blockers）,分类,根据对受体的选择性不同可分为1、2 受体阻滞药如酚妥拉明1 受体阻滞药如哌唑嗪2 受体阻滞药如育亨宾。,根据作用时间的长短可分为短效类。与受体结合力弱，容易解离，所以作用维持时间短暂，又称为竞争性受体阻滞药，如酚妥拉明（phentolamine）长效类。与受体结合牢固，且不易被儿茶酚胺竞争，所以又称为非竞争性受体阻滞药，如酚苄明（phenoxybenzamine）,属短效类 受体阻滞药，是人工合成品，药用其磺酸盐。【体内过程】口服生物利用度低，仅为注射给药的20%。常作肌内或静脉注射，体内迅速代谢和排泄，静脉注射后25min 起效，作用维持1015min，口服30min 后血药浓度达到高峰，作用维持1.5h。,酚妥拉明（phentolamine，立其丁，regitine）,1心血管系统（1）血管与血压：阻断1受体，并可直接扩张血管平滑肌，导致血管舒张，血压，肺动脉压和外周阻力。（2）心脏：由于血管扩张、血压下降，反射性兴奋心脏，还由于其阻断了突触前膜2受体，使NA释放，心率，心输出量。偶致心律失常。2其他 拟胆碱作用，使胃肠平滑肌张力增加；拟组胺样作用，使胃酸分泌增加，皮肤潮红等。,【药理作用】,1外周血管痉挛性疾病 如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病，Raynauds disease）及血栓闭塞性脉管炎。2防止组织坏死 当静脉滴注NA发生外漏时，可用该药10mg 溶于1020ml生理盐水中，做局部浸润注射，防止组织坏死。3嗜铬细胞瘤 用于嗜铬细胞瘤的诊断、手术前的准备以及手术过程中由于大量AD释放，而骤发的高血压危象。,【临床应用】,4抗休克 扩张小动脉和小静脉，外周阻力，心输出量，可改善休克时的内脏血液灌注，解除微循环障碍，肺循环阻力，防止肺水肿的发生。注意：用药前必须补足血容量，防止血压过低；也可同时使用NA，防止血管过度扩张，保留心脏的兴奋性，增加心输出量。,【临床应用】,5急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭 解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩，使外周血管阻力、心脏前、后负荷和左心室充盈压，心输出量，使肺水肿和全身性水肿得以改善。6.药物引起的高血压,【临床应用】,常见的不良反应有低血压，胃肠道平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐等拟胆碱样作用以及胃酸过多诱发溃疡病。由于静脉给药剂量过大可引起心率加快、心律失常、心绞痛和体位性低血压，须缓慢注射或滴注。胃炎、胃十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。,【不良反应】,口服仅20%30%吸收，脂溶性高，大量分布于脂肪组织中贮存，静脉注射1h 后达最大效应，12h 排泄50%，故起效慢，但作用持久，能维持34 天。基本作用同酚妥拉明。常见的副作用有体位性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可引起恶心、呕吐和中枢神经系统抑制症状如嗜睡、疲乏等。,酚苄明（phenoxybenzamine，苯苄胺，dibenzyline）,哌唑嗪（prazosin）为人工合成品，选择性阻滞1受体，对肾上腺素能神经突触前膜2 受体的阻滞作用很弱，降压的同时不会引起NA 的释放增加而导致心率过快的现象，临床用于治疗高血压（见第二十二章）。育亨宾（yohimbine）选择性阻滞外周突触前膜2受体，无临床使用价值，仅作为实验研究药。,是一类能选择地与受体结合，从而拮抗 受体效应的药物。根据对受体选择性的不同，分为非选择性1、2 受体阻滞药1 受体阻滞药按照有无内在拟交感活性，分为有内在拟交感活性药物无内在拟交感活性药物,第二节 -receptor antagonists（ -adrenoceptor blocking drugs）,口服自小肠吸收，由于脂溶性高低不同及通过肝脏时的首关消除等原因，生物利用度差异较大。如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛尔、阿替诺尔生物利用度相对较高。脂溶性高的主要在肝内代谢，少量以原形从尿中排泄；而脂溶性小的主要以原形从肾脏排泄，如阿替洛尔、纳多洛尔等。该类药物的半衰期多数为36h，纳多洛尔等少数药物的半衰期可达1020h。肝、肾功能不良者在应用该类药物时要调整剂量。 口服同剂量普萘洛尔的患者血药浓度可相差4 倍25 倍，故临床应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始选择,【体内过程】,1 受体阻滞作用（1）心血管系统：阻断心脏1受体心率，心收缩力，心输出量，心肌耗氧量，心腔容积，但不能对抗Ca2+、洋地黄和茶碱引起的心脏兴奋对正常人休息状态时心脏的抑制作用较弱，但当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理情况），则对心脏的抑制作用明显。受体阻滞药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期，延长心房和房室结传导时间,【药理作用】,阻断血管2 受体，加上心脏功能受到抑制，反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，肝、肾和骨骼肌等血流量减少，但外周血压基本不变。长期应用受体阻滞药，收缩压和舒张压则可明显降低（见第二十二章）。,【药理作用】,【药理作用】,（2）支气管平滑肌：阻断2受体，使支气管平滑肌收缩，呼吸道阻力增加。这种作用对正常人表现较弱，而对支气管哮喘的患者，可诱发或加重哮喘的急性发作。（3）代谢：抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解。普萘洛尔不影响正常人的血糖水平和胰岛素降低血糖的作用，但能延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复，受体阻滞药往往还会掩盖低血糖症状如心悸等，对某些有低血糖或有低血糖倾向的患者应慎用或选用选择性1受体阻滞药。（4）肾素：阻滞肾小球旁器细胞的1受体，抑制肾素的释放。,【药理作用】,2内在拟交感活性 有的受体阻滞药与受体结合后还有激动交感神经的效应，这种现象称为intrinsic sympathomimetic activity（ ISA）。该类药物的内在拟交感活性效应通常较弱，被受体阻滞作用掩盖。当临床应用ISA 较强的药物时，其抑制心脏和收缩支气管作用一般较不具ISA 的药物弱。3膜稳定作用 有些受体阻滞药具有降低细胞膜对离子的通透性的作用。有资料证实，受体阻滞药对离体心肌细胞的膜稳定作用在高于临床有效浓度几十倍时才能发挥，因此认为这一作用在常用量时与其治疗作用的关系不大。,1心律失常 对窦性心动过速、全身麻醉药或拟肾上腺素引起的过速型心律失常有效。2心绞痛和心肌梗死 对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，长期应用可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要大。3高血压 对高血压有良好的疗效，伴有心率减慢。4其他 用于甲状腺功能亢进及甲状腺危象时的激动不安、心动过速和心律失常等。普萘洛尔还可试用于偏头痛、肌震颤、肝硬化的上消化道出血等的治疗。噻吗洛尔降低眼内压，可用于青光眼。,【临床应用】,一般的不良反应有恶心、呕吐和轻度腹泻等消化道症状，停药后迅速消失。偶见过敏、皮疹和血小板减少。1心血管反应 为严重的不良反应，主要表现为心脏抑制，如心肌收缩力，心率，心输出量，冠脉血流量，心肌耗氧量、血压等。2诱发和加剧支气管哮喘 由于非选择性受体阻滞药阻断支气管平滑肌上的2受体，使支气管痉挛，呼吸道阻力增加，可诱发或加重支气管哮喘。而选择性1受体阻滞药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述不良反应，但对哮喘的患者仍应慎用。,【不良反应】,3反跳现象 长期应用受体阻滞药可使受体上调，如突然停药，可引起原病情加重，长期用药者应逐渐减量后停药。4其他 偶见眼-皮肤黏膜综合征、幻觉、失眠和抑郁症状。 【禁忌症】禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。肝功能不良及心肌梗死患者慎用。,【不良反应】,等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋体有阻滞 受体的活性。,一、1、2 受体阻滞药普萘洛尔（propranolol，心得安）,【体内过程】口服首关消除率为60%70%。口服后血浆高峰时间为13h，t1/2 为25h，血浆蛋白结合率高达90%，易于透过血脑屏障和胎盘，也可分泌于乳汁中。主要在肝脏代谢，代谢产物90%以上从肾脏排泄。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆浓度相差可达20倍之多，因此，临床用药必须剂量个体化。,具有较强的 受体阻断作用，对1 和2 受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后使心率减慢，心肌收缩力和排出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少,【药理作用】,【临床应用】用于心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等,是已知作用最强的 受体阻滞药，无内在拟交感活性和膜稳定作用。能减少房水的生成，降低眼内压，可用于青光眼。,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）,对1 受体有较强的选择性阻滞作用，对2 受体阻滞作用较弱，所以增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘患者仍需谨慎。阿替洛尔的t1/2 和作用维持时间均较普萘洛尔和美托洛尔长，临床应用每日口服1 次普萘洛尔和美托洛尔每日需23 次。,二、选择性1 受体阻滞药阿替洛尔（atenolol，氨酰心安）和美托洛尔（metoprolol，美多心安）,口服个体差异大，容易受胃肠道内容物的影响，血浆t1/2 为46h，血浆蛋白结合率为50%。在肝内迅速代谢，少量以原形从肾脏排泄。,三、 受体阻滞药拉贝洛尔（labetalol，柳胺苄心定）,对、受体有明显的阻断作用。对1受