肝癌的综合治疗进展肿瘤内科PPT课件

肝癌综合治疗进展,内容提要,肝癌的流行及治疗现状肝癌的综合治疗,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第二位最常见肿瘤相关性死亡原因,Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2012,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2012,肝癌,与GLOBOCAN2008肝癌数据发病率第六和死亡率第三相比，最新GLOBOCAN2012数据显示，肝癌在全球发病率已跻身前五位，同时死亡率也仅次于肺癌,Elizabeth Tracey,et al.Cancer Institute NSW Monograph，2007,胆囊,间皮瘤,胰腺,肝,食管,肺,40%,30%,25%,20%,11%,2%,肝癌是预后最差的肿瘤之一,*历史最好报道,HCC的自然病程及预后,HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）,1. Bruix J, et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2.2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:2333. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,中国是肝癌发病重灾区,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,发病率:25.67/100,000死亡率:23.68/100,000,Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008,中国肝癌现状严峻患病率和死亡率占亚洲近70%，居亚洲之首,Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008,中国 vs. 亚洲患病人数：402208 vs. 584440，68.8%死亡人数：372079 vs. 533725，69.7%,中国/亚洲,Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9.,中国肝癌现状严峻：随年龄增长，发病率和死亡率呈上升趋势,发病率,死亡率,72个人口的癌症注册中心，总人数为85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性 42,238位，城市人口注册中心共31个，总人数为57,489,009位，农村人口注册中心41个，总人数为27,981,513位。统计结果显示，中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势，并在80-84岁时达峰值,年龄（年）,年龄（年）,中国肝癌现状严峻男性患病和死亡人数高于女性,中国男性 vs. 亚洲男性：患病人数：292966 vs. 416589死亡人数：266830 vs. 376006,中国女性 vs. 亚洲女性：患病人数：109242 vs. 167851死亡人数：105249 vs. 157719,Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008,中国32家大型专科或综合医院调研结果反映出的问题（有效问卷2201份）,中国肝癌治疗存在的问题：治疗不规范,小 结,全球肝癌流行现状严峻发病率高，死亡率高，且预后较差中国是肝癌发病重灾区，且治疗不规范患病率和死亡率占亚洲近70%，居亚洲之首年龄越大，发病率和死亡率越高，男性高于女性治疗缺乏有效的分期、不重视全身治疗、处理复发转移亟待解决,内容提要,肝癌的流行及治疗现状肝癌的综合治疗进展,HCC治疗的发展史,19世纪末,1950s,1960s,肝切除术,肝叶切除,肝移植,197080s,介入治疗,术后辅助化疗,2000s,分子靶向治疗,SHARPOriental,1994年首项术后TACE RCT 发表Br J Surg 1995; 82: 122,1990s,2001发表首项术后化疗Meta分析Cancer. 2001,91(12):2378,免疫治疗,90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术,1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果,小肝癌切除,化疗多项化疗RCT未显示生存获益,2010s-至今,局部联合系统治疗,STARTSPACESTORM,肝癌的治疗,手术治疗,非手术治疗,放射治疗,局部治疗,化疗,免疫疗法,激素治疗,分子靶向治疗,系统治疗,手术,介入,肝移植,消融,肝癌的局部治疗,放射,肝切除术： 肝癌最早的治疗方法，可提高生存获益,手术技术的改进对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除等手术适应症的相对扩大巨大或多发肿瘤术中多模式的治疗术中联合消融（射频）等微创外科腹腔镜的应用,肝切除术作为肝癌治疗的方法之一，可提高无肝硬化患者、有良好肝储备的肝硬化患者以及不适合肝移植患者长期生存时间,原发性肝癌诊疗规范(2011年版)Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,肝切除术近年来的进展1,然而，术后易导致高复发率,Sharma R, et al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54.,73.5%,肝移植术： 作为补充治疗手段，可提高生存率,肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小） 肝移植前的降期治疗 活体肝移植（LDLT）,肝移植术用于无法手术切除、不能进行微波消融和TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者,1.原发性肝癌诊疗规范(2011年版) 2.Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:74554. 3. Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74.,肝移植术近年来的进展1,2,关于肝移植适应证，国际上主要采用 米兰(Milan)标准，还有美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡( Pitts burgh )改良 TNM 标准,注：米兰标 准：单个 肿瘤 直径 不超 过 5cm；多发肿 瘤数目 3个，最 大 直径 3 cm；不伴 有 血 管 及淋巴 结 的 侵 犯美国加州大学旧金山分校标准在米兰标准的基础上对肝移植适应证进行了扩大，包括：单个肿瘤直径 不超过 6.15 cm；多发肿瘤数目 3个，最大直径 4.5 cm，总的肿瘤直径 8cm；不伴有血管及淋巴结的侵 犯匹 兹 堡改良TNM：只将在有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一 项作为肝移植禁忌证 ，而不将肿瘤 的大小、个数及分布作为排除的标准,，显著扩大了肝癌肝移植的适用范围,同样，复发率高也不容小视,DFS: 无疾病生存期；LDLT: 活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05,Melloul E, et al. Semin Oncol.2012;39(4):510-21.,注：以上结论部分为UCSF标准下得出，在超出米兰标准情况下，HCC患者肝移植后的复发率更高,TACE：中期HCC标准治疗,3年总体生存率：26 29%持续客观有效率（3-6个月）：35 39%,Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 中国抗癌协会2010年肝癌全国调研数据,然而，TACE治疗却有其局限性与挑战,消融治疗: 是一种微创的肝癌根治性治疗手段,消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段,1. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)2. Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,射频消融治疗肝癌原理,肿瘤位于肝包膜下是复发的一个危险因素。对于经皮射频消融治疗而言，当肿瘤位于肝包膜下，为避免损伤临近的器官(膈肌、腹壁等)，以及损伤肝包膜至大出血，因此进针常常偏深，热凝常不能完全覆盖肿瘤边缘区域，致使治疗不彻底而容易复发1,2,1.Ng KK, et al.Saudi Med J. 2007 Sep;28(9):1330-8.2.文兆明.2011;15（11）:1929-1931.,温热地带,手术范围,靶组织,射频消融的总生存率与手术切除接近,Minami Y,et al.Int J Hepatol. 2011;2011:104685.,纳入1170例原发性肝癌患者，平均年龄68.3 8.6 ，消融后的随访结果显示，1、3、5、7、10年无局部肿瘤进展的远处复发率分别为25.6%，63.3%，74.8%， 78.1%和80.8%,Shuichiro Shiina ,et al. Am J Gastroenterol .2012; 107:569577,然而，仍然有很高的复发率,放射治疗: 易导致肝细胞敏感性增加，损害严重,原发性肝癌诊疗规范(2011年版),在放射治疗中，肝细胞对放射线敏感，放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏，大剂量照射会造成肝细胞的严重损害,全肝放疗/局部放疗全肝移动条放疗/局部超分割放疗立体定向放疗/三维适形放疗放疗免疫、内放疗也先后用于临床,放射治疗技术的发展：,肝癌的系统治疗,HCC治疗进入分子靶向时代，发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤 生长及进展,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路,Hanahan D,et al. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.,靶点及靶向药物EGFR通路 TKI: 厄洛替尼拉帕替尼吉非替尼 Ab: 西妥昔单抗VEGF通路 TKI: 索拉非尼 Ab:贝伐单抗RAF通路 TKI: 索拉非尼mTOR通路 RAD001CCI-779,HCC的靶向治疗：潜在靶点及靶向药物,Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9.,目前靶向药物在肝癌治疗中的进展：索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期,靶向药物治疗HCC的期临床研究总结,So:索拉非尼；Pla:安慰剂；Su:舒尼替尼；Bri:Brivanib；Lin:linifanib,各项研究结果表明，索拉非尼治疗HCC有效且稳定性高,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34. 3.Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 4.Adapted from Philip J et al. Presented at: AASLD Annual Meeting; Nov 9-13, 2012; Boston. 5.Reproduction of unpublished data presented at AASLD, November 12, 2012. 6.Adapted from J.M. Llovet et al. Presented at: EASL Annual Meeting; Mar 30- Apr 3, 2012; Berlin,化疗： 单药治疗有效率低，联合治疗毒副反应大,PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU *P=0.058,联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益,EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.,32,激素治疗：未证实获益,支持他莫昔芬组,他莫昔芬组,对照组*,支持对照组,*安慰剂或无治疗,Nowak A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001024.,支持他莫昔芬组,支持对照组,*安慰剂或无治疗,总体效应检测：Z= 0.86 (P=0.39),异质性：Chi2=1214, df=9(P=0.21); I2=26%,免疫疗法：还在探索中,目前，在HCC治疗中常用的有干扰素和树突状细胞,Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-129.Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-1014.,目前肿瘤治疗：从单一走向综合治疗,ASCO 每年举办一届多学科癌症管理培训课程 (MCMC),“肿瘤”这本杂志每年更新有关癌 症管理：多学科方法运用的内容,肿瘤是一种全身性疾病，局部治疗方式并不能解决全部问题,局部联合局部治疗，临床获益不明显,与单用RFA相比，TACE+RFA并未带来明显获益,Shibata T, et al. Radiology.2009;252(3):905-13.,37,综合治疗: 局部与系统治疗方式的联合,汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90.3. Mori M, et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539.,WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4,Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用2,1996年,2006年,2009年,1931年,Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1,38,系统治疗联合局部治疗，提高临床获益,39,局部+系统的理念是目前肝癌治疗发展方向,Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):154166,HCC BCLC分期,0期,D期,极早期,早期(A),手术切除,肝移植,TACE,索拉非尼,对症治疗,消融术(RFA),姑息治疗,根治治疗,中期(B),晚期(C),终末期(D),AC期,正在进行中的研究,TACE联合系统治疗,SPACE/START/BRISK-TA,系统治疗联合TACE,SILUS,肝切除术后应用系统靶向药物辅助治疗,STORM,40,HCC,肝功,肝外扩散,血管浸润,数目,大小,治疗,无,有,Child-Pugh A/B,Child-Pugh B/C,Child-Pugh A,Child-Pugh C,无,有,无,有,单个,13,4,符合米兰标准年龄65岁,超出米兰标准或年龄65岁,3cm,3cm,随访消融,切除消融,切除TACETACE消融,TACEHAIC切除消融,索拉非尼HAICTACE切除,移植Child-Pugh C患者TACE/消融,姑息疗法,索拉非尼,索拉非尼(TACE或HAIC无效，Child A),日本肝病协会已将“局部+全身”治疗策略纳入肝癌治疗路径,Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):154,41,靶向药物联合局部治疗,索拉非尼与局部治疗联合“优势互补”,*CTC:循环肿瘤细胞,索拉非尼,肿瘤复发转移,两者治疗方式结合，有效控制疾病进展，延长患者生存,索拉非尼用于切除术、 RFA、 PEI后辅助治疗全球多中心、前瞻性、双盲、期随机对照试验,索拉非尼 400mg bid,安慰剂,Available from NCT00692770,STORM研究： 索拉非尼联合局部根治性治疗的III期临床研究,入组标准 ChildPugh57分 中高危复发风险既往治疗 切除术 RFA PEI,主要终点 无复发生存 次要终点 至复发时间 OS 生物标记物 其他,随机化 1:1n=1,100,分层既往治疗地理区域,结果预计2015年公布,STORM研究旨在阐明根治性治疗后辅助性索拉非尼治疗能否延缓HCC的复发，从而阐明索拉非尼对于预防HCC复