合理应用抗菌药的难点和对策PPT课件

贯彻指导原则 和38号文件合理应用抗菌药的难点和对策,1,华山医院历史沿革,建立于1907年上海地区中国人自己创办的第一家医院原名“中国红十字总会医院”1965年命名为“华山医院”,2,3,2018/7/20,4,5,6,7,8,9,不合理使用抗菌药危害,浪费卫生资源，影响疗效增加不良反应发生加快细菌耐药性产生,10,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌 泛耐药G-杆菌,11,MRSA,12,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,13,E.coli/ELBLs,14,铜绿假单胞/亚胺培南耐药,15,感染变化,G- 肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵耐药增加 (绿脓、不动、产碱)G增加 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP混合感染多真菌增加,16,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施,17,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件卫生部办公厅发布200848 200938号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理,18,卫生部 2009 38号文件,以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制,19,20,合理用药难点,致病原明确比例低医生对抗菌药认识肤浅缺乏科学、具体可操作细则相关规定不全统一不公正的社会压力,21,1.病原诊断,确诊率低 门诊10% 病房20%污染率高 难定致病菌？污染菌？缺乏质控 敏感？ 耐药？耐药动态 资料与实际不全符合,22,2.对抗菌药认识肤浅,缺乏药物治疗学系统培训继续教育正规途径不畅非正规渠道干扰药物定位偏移,23,3.缺乏科学的用药细则,指导原则贯彻落实不均衡 缺少“实施细则” 预防用药适应证 分等级管理,24,4.用药规定不全统一,药品说明书、指南、指导原则不一难摆脱误区社会压力过大,25,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,26,积极推行指导原则,提高病原诊断水准针对性用药 1, 收集标本送培养测药敏 规范 必要时涂片染色 标准化微生物实验室,27,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,28,痰培养,清洁漱口后取清晨深部痰 以清洁无菌器皿收痰 涂片见炎症细胞为主，方做培养 痰经生理盐水冲洗等处理 及时作定量培养 取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养 重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌,29,病原诊断,阳性球菌宜选血平板,不同细菌的培养要求不同,阴性杆菌选用伊红亚甲兰（EMB）麦康凯平板,嗜血杆菌添加X因子，V因子 培养时充CO2,MRS培养基需增加氯化钠的含量,阴性球菌选用MTM培养基,厌氧菌作硫乙醇酸钠培养,真菌用沙保培养基,30,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,31,寻找规律,中段尿镜检 细菌2/油镜 105CFU/ml粪检Wbc大量 侵袭性肠炎粪检无Wbc 非侵袭性或产毒素细菌粪检G+杆菌 艰难梭菌脓液涂片 多形G-杆 类杆菌脓液涂片 G+球 葡、链脓液涂片 G+杆+硫磺颗粒 放线菌,32,一.提高病原诊断水准针对性用药,2,依据感染临床表现特点判断病原 痰、脓、分泌物、二便性状 迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌 特殊症候群,33,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性*特殊性表现,34,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素 肌肉麻痹肠毒素（葡） 呕吐、腹泻红疹毒素（链） 红斑炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、 皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,35,Scarlet fever,猩红热样皮疹帕氏线（Pastia lines）,36,Scarlet fever,草莓舌,37,破伤风 Tetanus,角弓反张,38,白 喉 Diphtheria,39,一.提高病原诊断水准针对性用药,3. 求助于经验疗法 感染部位 病史特点 临床特点 可能致病原 当地耐药状态 首选次选方案,40,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、 三代头孢（头孢噻 青甲硝唑 器官感染 肠杆菌科、金葡菌、 肟或头孢曲松） 少数奴卡菌属 甲硝唑 术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER 酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松 毒或衰竭 曲松地塞米松 细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶 伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA) MER 漏)、金葡菌、大 头孢他啶 肠杆菌、绿脓杆菌,41,生殖道正常菌群,需氧菌 厌氧菌溶血性链球菌 消化链球菌肠球菌属 消化球菌葡萄球菌属大肠杆菌等革兰阴性菌 类杆菌属,42,常见妇产科感染,类型 细菌 抗菌药感染性流产 混合感染 青、氨苄青或哌拉西林 产气荚膜杆菌 +氨基糖苷类或氯等 （塞药后）产褥感染 混合感染 青+庆大或氯、克林，（会阴、产 甲硝唑+庆大道感染，急 头霉素(西丁,美唑,米诺)性子宫内膜 氧头孢烯类(拉氧,氟氧头孢)炎，子宫周 碳青霉烯类围炎，盆腔 -内酰胺酶抑制剂复合制剂腹膜炎，败血症等）,43,常见妇产科感染的经验治疗,44,与手术相关的细菌感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案外伤感染 无热 多重菌：金葡菌、A 奥格门汀、一 红霉素、克拉霉素 组链球菌、厌氧链球菌、 代口服头孢 阿齐霉素、克林 发热（败血症） 肠杆菌、产气荚膜杆菌、 破伤风杆菌、（若暴露 优立新、TC/CL、 PRSP、环丙克林 于水中：绿脓杆 PIP/TZ、IMP、MER 菌、气单孢菌属）伤口、术 无败血症 金葡菌、A组链 口服一代头孢 苯唑FQ后感染 球菌、大肠杆菌 、奥格门汀 败血症 同上 TC/CL、PIP/TZ、优立新 一、二、三代头孢 院内获得性 阴性需氧杆菌 IMP、MER、Appen 青霉素过敏： （大肠杆菌、克 APAG、抗绿脓杆 氨曲南代替 雷伯菌、不动 菌三代头孢APAG、 （APpen或三 杆菌、假单胞菌属） PIP/TZAPAG、四 代头孢或TC/CL 、军团菌、金葡菌 代头孢（红霉素或 或PIP/TZ），环 阿齐霉素 ） 丙代替APAG,45,常见泌尿系统感染的经验治疗,46,经验疗法,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可红、环感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌气管切开、 肠杆菌科人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上慢性肺疾 金葡,47,保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷前列腺肥大 肠球菌妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢流产分娩后 肠球 甲硝或克林 脆弱类杆菌,48,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管 葡人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓,49,二.区分和运用药物共性与个性,共性 同类药共性药理特点个性 最突出的抗菌特点 独特的抗菌特点 药物在感染部位达足够浓度 对患者安全性高,50,1.独特的抗菌特点,耐药G+菌 万古、去甲万古、替考拉宁、 夫西地酸、利福平耐万古G+菌 利奈唑胺（酮）多重耐药G-杆菌 碳青霉烯类、酶抑制剂泛耐药G-杆菌 多粘菌素,51,利奈唑胺Linezolid,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染,52,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 Imipenem Meropenem Panipene 比阿培南 G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 + + +,53,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 + +中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,54,氨基糖甙类抗生素,重要的常用抗生素静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜,55,氨基糖甙类抗生素,主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染,56,氨基糖甙类,不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isepamicin卡那(限用)链(结核)核糖、新,57,品种定位,58,品种定位,59,大环内酯类特点,抗菌谱窄。 对G+作用强，对G-球菌、厌氧菌具一定作用对非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用快效抑菌剂口服吸收,组织分布广，胞内浓度高、难入CSF不良反应少，酯化物肝毒性较明显,60,61,深部真菌感染累及部位及选用药物,62,多烯类 两性B,*抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 *用于严重感染,可加5FC*分布广、血药浓度不高，难入CSF*不良反应较突出 。滴药时反应，低钾、静脉炎、肝肾毒性， 心毒性，神经系毒性 *剂量严格*测验量1-5mg，每日或隔日加5mg ，0.6-1mg/kg.d124月,63,两性B脂质体,*适用于两性B难以承受者，肾功能不全不宜选用两性霉素B者，两性B疗效不佳者 *不良反应明显为少，剂量可增至3-5mg/kg.d疗效提高,64,两性霉素B不同制剂的比较,65,吡咯类抗真菌药,66,2.感染部位达有效浓度,严重感染药物难以达到部位的感染,67,抗菌药吸收,Tmax口服1 2h，肌注30 40口服吸收好：头4.6、克罗、丙烯、布烯、阿莫、氯、利福平、多西、氧氟、左氧氟、 SMZ 、 SD 、5FC 、甲硝唑、替硝唑、异菸肼、氟康唑、伏立康唑,68,组织浓度,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲 松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,69,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄,阿莫 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙硫异烟胺 西丁 氟康唑 氨曲南 5FC 美罗培南 甲硝唑 四 氧氟沙星 伏立 环丙 培氟 磷 万古，去甲万古,70,3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种,71,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 .IM. .PO.外用,72,林可类抗G+ + 抗厌氧菌克林优于林可 *抗菌作用强 *血、骨、骨髓、关节中浓度高 *伪膜性肠炎发生率低,73,74,林可类适应证,敏感G+菌及厌氧菌引起的各种感染、混合感染： 吸入性肺炎、皮肤软组织感染、牙周炎等合并G-菌感染时，联合用药： 盆腔感染、腹腔感染、褥疮所致败血症等,75,林可类不良反应,胃肠道为主，口服多见，轻微伪膜性肠炎：毒性症状（发热、恶心呕吐、循环 衰竭、休克等） 水样腹泻、漂浮脱落的肠粘膜斑块 大便培养与涂片 口服甲硝唑、万古霉素神经肌肉接头阻滞：大剂量静脉快速给药致血压， EKG改变，呼吸心跳骤停。前列腺肥大者致尿潴留,76,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺.,77,肾功能减退者抗菌药物应用,78,肝功能减退者抗菌药应用,79,三.强调给药方案科学合理,剂量途径次数疗程联合用药,80,时间依赖性抗菌药（PAE短）,-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZTMP利奈唑胺Linezolid,81,血药浓度 (mg/ml),0 2 4 6 8 12 16 20 24 hrs,头孢Tid给药,流感嗜血杆菌 (MIC足够长,建议:1、投药时间间隔短些(每日投药三至四次) 不足之处:服药依从性差,影响疗效 2、制成缓释制剂(每日服药二次) 优势在于:减少给药次数,提高服药的依从性,保持平稳而有效的血药浓度,提高了药物的安全性和有效性,83,三种头孢氨苄血药浓度对比,申洛 TMIC=5.70H普通胶囊TMIC=3.01H缓释片 TMIC=4.50H,时间（Hr）,血药浓度（g/ml）,1MIC=2.0g/ml,贺芬 等 头孢克洛缓释胶囊的研制 中国医药工业 2003，34（3）：127-129,（一次成人治疗剂量）,84,浓度依赖性抗菌药,氨基苷类 氟喹诺酮类两性B 甲硝唑,85,浓度依赖性抗菌药,C 杀菌活性PAE 明显,86,联合用药,病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感染单药不能控制的混合感染，病原菌2种单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染具有协同作用的联合用药方案,87,四.结合实际落实指导原则,1.切实实行抗菌药分级管理2.制定“实施细则”便于临床用药3.建章立规严格管理4.给临床留有一定余地,88,严格执行抗菌药物分级管理制度,按照指导原则中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分级管理原则，建立健全分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限根据具体情况可增加“特殊使用”类别抗菌药物品种“特殊使用”抗菌药须经由药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用医师在临床使用时要严格掌握适应证，药师要严格审核处方。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录,89,“特殊使用”,四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等,90,社区卫生服务机构基本用药,青、青V SD阿莫 SMZ-TMP阿莫 /克拉 甲硝唑、替硝唑头孢唑啉、拉定 呋喃妥因头孢4、6 、羟氨苄口服 诺氟、氧氟、左氧、环丙 呋辛、克洛 利福平 、E 、H 、Z曲松 制霉菌素庆大 黄连素四环素、米诺环素红、罗红、阿奇、琥红克林霉素 卫医发(2007)251号,91,1.分级管理,非限制使用类：长期应用证明安全、有效、价格较低青、普青 林可、克林苯唑、氯唑 磷阿莫、氨苄 SMZ-TMP哌拉 甲硝唑头孢唑啉、拉定 呋喃妥因、唑酮一代、二代口服 黄连素呋辛、替安 制霉菌素红乙酰螺旋、麦迪、交沙 共35种,92,限制使用类鉴于抗菌特点、安全性、耐药性的影响、价格略高,美洛、阿洛西林 氟喹诺酮酶抑制剂复合剂 替硝唑、奥硝唑注射头霉素类（西丁、美唑） 抗结核药三代头孢注射、口服 两性B氨基苷类（除依替米星） 5FC四 半合成四 氟康唑氯 伊曲康唑口服罗红、阿齐、克拉 特比奈芬磷霉素氨丁三醇 共74种,93,特殊使用类,碳青霉烯类 伊曲康唑注射剂头孢米诺 卡泊芬净拉氧头孢 伏立康唑依替米星多粘菌素万古、去甲万古、替考拉宁夫西地酸 共15种,94,五.结合实际落实指导原则,1.切实实行抗菌药分级管理2.制定“实施细则”便于临床用药3.建章立规严格管理4.给临床留有一定余地,95,预防用药,96,外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术 污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,97,常见手术预防用抗菌药物表,98,常见手术预防用抗菌药物表,99,外科预防用药给药方法,100,围手术期预防用药,大系列的临床验证证实:术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4而术前2小时内给药的感染率仅为0.6反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范,101,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有