重症患者的感染和抗菌药物资料

Caution infection！ 重症患者的感染与抗菌药物成都中医药大学附属医院重症医学科 ICUCONTENT4123关于感染的概述需要明确的概念抗菌药物的选择常见细菌的种类什 么是感染？3感染：是指 病原体 侵入人体所引起的局部组织和 全身性炎症反应 。病原体包括病毒、衣原体、立克次体、支 原体、细菌、螺旋体和真菌；寄生虫主要有原虫和蠕虫。4危重病人的共同通路原发打击 :sepsis、 traumaSIRS /CARSSepsisSystem Inflammatory Response Syndrome全身炎症反应综合征 Compensatory Anti-inflammatory Syndrome ,CARS补偿性抗炎症反应综合征Severe sepsis/sshockMODS/MOF5影响我们发挥的几个方面6三因素一般状况基础疾病脏器功能感染部位可能病原种类敏感性耐药性混合感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等7年龄病情危重、严重创伤免疫功能低下 侵袭性操作多（损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复）广谱抗生素激素免疫抑制剂大手术影响病情和治疗的因素8定植和感染某些致病菌（如铜绿假单胞菌）培养为阴性时，可以除外其感染致病菌定植菌9定植 感染未感染耐药菌患者感染耐 药菌患 者个体因素：抗生素使用 年龄原发疾病 定植免疫系统 合并疾病医疗机构因素：洗手 手套 ,隔离衣 ,口罩的使用 患者 /家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士 /患者比率 环境清洁护工的依从 Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2)CONTENT4123关于感染的概述需要明确的概念抗菌药物的选择常见细菌的种类需要了解的知识11Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V (or VD) 分布容积AUC 曲线下面积肌酐清除率 Ccr最小抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration）PAE（ Postantibiotic Effect, PAE）时间依懒性抗生素浓度依赖性抗生素药物代谢动力学（ Pharmaco kinetic）是 定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律 ，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药物效应动力学 (pharmacodynamics)是研究 药物对机体功能的影响，即 研究药物的效应及其作用机制 ，以及 药物剂量与效应之间的关系的规律的科学 。 是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学。“ 时间依赖型 ” 抗生素12“时间依赖型 ”抗生素：范围： -内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶 /磺胺甲恶唑定义：当 4MIC时， MIC和 PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于 MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到 MIC时，可有效地杀灭细菌持效时间 =超过 MIC的半衰期时间 +药物的 PAE时间关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度高于 MIC的时间 %(%TMIC值 )%TMIC值 =超过 MIC的半衰期时间 +药物的PAE时间 +40% 50%的有效血药浓度时间%TMIC值时间段 ，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， 内酰胺类抗生素的 %TMIC至少在 40% 50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性“ 浓度依赖型 ” 抗生素：13“浓度依赖型 ”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过 MIC甚至达到 8 10MIC时，可以达到最大的杀菌效应特点： 有首次接触效应 (firstexposureeffect) 有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。表观分布容积（ Vd）14表观分布容积（ apparent volume of distribution, Vd） 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。 Vd可用 L/kg体重表示。Vd=给药量 *生物利用度 /血浆药物浓度Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从 Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd5L 表示药物大部分分布于血浆Vd1020L 表示药物分布于全身体液Vd40L 表示药物分布于组织器官Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。抗生素的后效应 (PAE)15抗生素的后效应 (Postantibiotic Effect, PAE)是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对 微生物 的 抑制作用 依然维持一段时间的效应。它可被看作为 病原体 接触抗生素后复苏所需要的时间。作用于细菌细胞核糖体、 抑制 蛋白质合成 的药物如氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的 pae。抑制 dna旋转酶的氟喹诺酮类药物对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的 pae也较长。作用于细菌细胞壁黏 肽合成 过程的 内酰胺类抗生素 pae值不尽相同，与药物同其作用靶位青霉素结合蛋白 pbps的结合位点及亲和力有关。血药浓度 -时间曲线16时间依赖型抗生素的 PK/PD关键参数： %TMIC3. Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46.4. Craig WA. Clin Infect Dis. 1998;26(1):1-10.5. Turnidge JD. Clin Infect Dis. 1998;27(1):10-22. 半衰期半衰期AUC%TMIC时间时间Cmax (峰浓度 )AUC24MICCmin (谷浓度 )血清浓度MIC18浓度(mg/L)时间 (小时 )0Cmin (Trough)Cmax (Peak)MICAUCMICtMIC 时间依赖浓度依赖AUC/MIC= AUIC血清抗生素浓度与给药间隔的关系内酰胺类 药动学 (PD)目标值的应用 内酰胺类 的 PD 目标值 Time MIC 头孢菌素类 60 % -70%青霉素类 50% 碳青霉烯类 40%AUC/MIC 4 MIC 24 hrs 100AUC/MIC = 125 (临床治疗 )AUC/MIC = 250 (预防耐药 )如何明确患者是否达到治疗目标值根据文献评估通过药时曲线外推药物浓度26 G. L. Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1):S42S50.增加单次剂量增加毒性反应：单次剂量限制增加医疗费用显著提高 Cmax，对 TMIC的改善作用有限增加给药次数增加医疗费用增加毒性反应：日剂量限制最大程度改善 TMIC延长输注时间或持续输注不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加医疗费用显著改善 TMIC改善 内酰胺类 TMIC的方法根据 MIC和药动学指标预测 Time MIC预先了解药动学参数 :拟给予的单次剂量可达到的 Cmax 内酰胺类的半衰期给药间隔根据半衰期和 Cmax画出粗略的药时曲线估算 Time MIC给药方案： 头孢吡肟 2 g IV q 12 h: Cmax： 193 g/mL (大致 200)t：大约 2 hours当 头孢吡肟对 致病菌的 MIC为 4 g/mL 时， Time MIC约为 90%(11h/12h100%)当 头孢吡肟对 致病菌的 MIC为 8 g/mL 时， Time MIC约为 67%(8h/12h100%):Usual PK based on 70 kg patient, normal renal functionSingle-dose estimates do not account for accumulationMulti-dose PK will have higher CminCp = 血浆药物浓度MIC0 2 4 6 8 10 12Cpmax = 200Lnconc.Cp2h = 100Cp4h = 50Cp6h = 25Cp8h = 12.5Cp10h = 6.25Cpmin = 3.125TMICTMICMIC争分夺秒抢时间争分夺秒抢时间依据依据 PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法和患者具体情况确定合理的给药方法疗效评估疗效评估尽可能降价治疗尽可能降价治疗尽可能缩短疗程尽可能缩短疗程治疗无反应时的考虑治疗无反应时的考虑重 症感染抗生素治疗策略正确的给药途径： 静脉？口服？肌注？正确的剂量足量：前负荷剂量适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间正确 的给药方法Cmax 峰浓度Cmin 谷浓度t1/2 半衰期V (or VD) 分布容积AUC 曲线下面积Cl 清除率蛋白结合与抗生素相关的重要药代动力学参数正常人群分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的肾脏替代治疗重症患者重症患者抗菌治疗的主要误区重症患者抗菌治疗的主要误区Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-12410大误区仅根据体外活性选择抗菌药物处方时忽视药物 PK/PD特性处方高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平分布容积改变者，未调整剂量急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除率忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足的情况忽视当地耐药现状未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程不必要地延长抗菌治疗时间重 度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量 必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导 时间依赖型抗生素： 减剂量，不减次数 浓度依赖型抗生素： 减次数，不减剂量Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220CONTENT4123关于感染的概述需要明确的概念抗菌药物的选择常见细菌的种类27医院获得性感染致病菌感染部位的影响肺部感染革兰阴性杆菌 60 70%血行性感染革兰阳性球菌 60 70%手术部位感染革兰阳性球菌 为主28广谱抗生素在临床中的广泛应用，一方面对治疗危重感染患者起到了至关重要作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。医院感染细菌对常用第三代头孢菌素类抗生素的耐药率明显升高，达到 23.5 -88.2而非发酵菌是医院感染中一组很重要的病原