妊娠期用药

妊娠期用药西安交通附属医院大学第二医院 妇产科 段 钊妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，新药的出现，发现致畸形作用药物逐渐增加。2.妊娠期用药的情况普遍存在， 知情 /不知情/主动 /被动。3.烟、酒、药瘾、放射线对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（ ）1.Thalidomide反应停 (沙利度胺）：镇吐效果好，早孕应用、 1956-1960年应用。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短或完全缺失，致畸率 20%（海豹儿）：德国： 1959年报告 1例1960年报告 30例1961年报告 154例德国 6000例，日本 1000例。典型事例（ ）2 Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量 DES治疗流产，量达 1-300mg/日。 1953年已有研究证明其无效性， 60年代发现曾在早期妊娠时用 DES的孕妇其女性子代 25%生殖道畸形， 1%随后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年 FDA禁止使用典型事例（ ）v3 药物性耳聋v 20世纪 90年代，我国由于药物致哑儿童达180万，药物致聋占 60%，约 100万，并每年增加 2-4万。v 原因：抗菌素致聋，氨基甙类（卡那霉素，庆大）占 80%，新霉素滴耳冲洗伤口可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素，阿司匹林等可发生耳聋性。人类畸形的原因（）v 遗传 20v 染色体异常 5v 环境因素 10放射 1感染 2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质 4-5v 多因素 /不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，唇裂等）妊娠期用药率较高v 妇女妊娠前 6个月内用药 40-90%v 妊娠第 2-3个月用药 20%妊娠期平均用药 3.8个处方（ Heinonen等， 1983）药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度1. 受精后 2-3周，孕卵着床前后，遵循 “全 ”或 “无 ” 定律。 “全 ”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2. 受精后 3-8（停经后 5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常，此为 “致畸形高度致敏期 ”。药物对胎儿毒性的判断3. 受精第 9周后对各器官的影响9周后其它器官持续生长发育以及功能逐步完成 , 但对神经系统、生殖系统以及牙齿，尤其神经系统的发育为持续的。第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例，智力障碍，不孕症。药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体遗传因素的影响六、同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。v 事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。v 很多畸形与遗传因素有关，有 10%与染色体异常有关。3到 5由子宫内感染造成，而另外有 3到 5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。v 仅有很小的一部分，大约占总数的 1到 2，被认为与妊娠期间的药物使用有关FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有人类研究证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类，大环内酯类。C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。 很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类 。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和苯妥英钠X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。有确切的证据表明可造成胎儿异常，在妊娠期禁止使用。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。v 为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠 3个月内，最好不用 C， D， X级药物，出现紧急必须用药，应尽量选择 A， B级药物。产程中用药对新生儿的影响v 足月妊娠进入产程时，胎儿已经发育成熟，不存在致畸的危险，但在产程中用药要考虑对新生儿的影响。例：孕妇肌注利血平，新生儿鼻塞，产程中应用氯丙嗪，导致呼吸抑制。v 产程用药注意从开始用药到胎儿娩出的时间，避开药物在胎儿体内浓度最高时娩出胎儿。如：杜冷丁，肌注后血药最高峰 2-3小时，最好胎儿用药后 1小时内或 4小时后娩出，药物的副作用最低。药物致畸的机制v 目前不清楚。已知的致畸药物具有两个特点：v1 药物本身通过胎盘，直接或者以代谢产物作用于胎儿。v2 在不引起母体严重中毒的剂量下，有选择的干扰胎儿发育。对动物实验致畸的评估问题v 所用的药量均远高于治疗量。v 实验动物的数量往往有限。v 不同动物对药物的反应不同。v 动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v 血管紧张素转换酶抑制剂类：（ Angiotensin-converting egzyme inhitors）v 酒精（ Alcohol）v 氨甲喋呤（ Aminopterin）v 雄激素类（ Androgens）v 白消安（ Busulfan） 治疗慢粒白血病v 卡马西平（ Carbamazepine） 镇痛、治疗三叉神经痛v 香豆素 (Coumarin)抗凝剂v 环磷酰胺 (Cyclophosphamide)v 丹那唑 (Danazol)v 乙底酚 (Diethylstilbestrol)v 异维甲酸 (Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物v 锂 （ Lithium） 抗精神病一度用于治疗风湿病v 他巴唑 （ Methimazole） 治疗甲亢v 青霉胺 （ Penicillamine）v 苯妥英 （ Phenyltoin）v 放射性碘 (Radioactive iodine)v 四环素 (Tetracycline)v 三甲双酮 (Trimethadione)抗惊厥、镇痛v 丙戊酸钠 (Valproic acid) 抗癫痫病妊娠期常用药物妊娠期常用的抗生素药物 FDA分类抗菌素：v 青霉素族 Penicillins Bv 头孢菌素族 Cephalosporins B、 Cv 红霉素 Erythromycin B(替代青霉素过敏 )v