抗结核真菌及病毒药PPT课件

1 浅部感染 深部感染 致病菌 各种癣菌 白色念珠菌、新型隐球 菌、荚膜组织胞浆菌 感染部位 皮肤、毛发、指（趾） 甲等 深部组织和内脏器官 严重性 发病率高、危险性小 发病率低、危害性大 治疗药物 灰黄霉素、制霉菌素、 咪康唑、克霉唑等 两性霉素 B和三唑类抗 真菌药等 真菌感染 2 抗真菌药分类 抗生素类 咪唑类 三唑类 烯丙胺类 嘧啶类 氟康唑和伊曲康唑 特比萘芬、萘替芬 5-氟胞嘧啶 唑类 多烯类 非多烯类 两性霉素 B、制霉菌素 灰黄霉素 克霉唑、酮康唑、咪康唑 3 灰黄霉素 【 药理作用 】 从 灰黄青霉菌 培养液中提取出的 抗浅表真菌 抗生素 不易透过表皮角质层，外用无效，须口服 不直接杀菌，仅能阻止癣菌继续深入感染， 必须连续用药，直至被感染毛发、指甲等脱 落 , 才不会复发 指、趾甲角质层较厚，常需服药半年以上 4 灰黄霉素 【 作用机制 】 【 不良反应 】 u干扰微管蛋白聚合成纺 锤体而抑制有丝分裂 u竞争性抑制鸟嘌呤进入 DNA而干扰 DNA合成 u消化道和神经系统 : 因疗程长，患者不易耐受 u从灰黄青霉菌培养液取得，与青霉素交叉过敏 u动物实验有致畸作用 【 临床应用 】 u用于治疗各种癣病 u头癣 体股癣、手足癣 、叠瓦癣 指 (趾 )甲癣 5 制霉菌素 多烯类抗生素，不稳定，不易提纯，效 价以单位（ U）表示（ 1mg相当于 3500U ） 局部用药： 皮肤、口腔、及阴道念珠菌 感染和阴道滴虫病 口服给药： 胃肠道真菌感染 6 两性霉素 B（ 氨基 +羧基 ） 【 体内过程 】 【 作用机制 】 u多烯类抗生素 u口服、肌注难吸收，刺 激性较大 , 必须 静脉点滴 u肾脏排泄缓慢 ,t1/2为 24h uCSF中浓度低，故治疗 中枢感染必须 鞘内注射 u广谱抗真菌药 静滴：深部真菌感染 鞘内注射：真菌性脑膜 炎 u口服：肠道真菌感染 u局部：皮肤、指甲等浅 表真菌感染 【 临床应用 】u与真菌细胞膜类固醇（麦角固醇）结合而 增加膜通透性 ，导致电解质、氨基酸等外漏 u其它药物更易进入细胞内产生协同作用 u细菌细胞膜不含类固醇，对本药不敏感 u引起真菌细胞的 氧化损伤 u哺乳动物 RBC和肾小管上皮细胞胞浆膜 含有固醇，导致溶血、肾脏损害等 u与哺乳动物胞浆膜亲和力小，故毒性低 7 两性霉素 B 【 不良反应 】 约 80% 患者发生 肾损害 约 25%患者出现 低钾血症 和贫血 等 滴注开始或滴注后数小 时可出现寒战、高热、头 痛、恶心和呕吐 滴注过快致心律失常 【 注意事项 】 静滴液应新鲜配制l滴注前常预防性服用 解热镇 痛药和抗组胺药 l滴注液中加 糖皮质激素 以减 轻反应 减少用量、减慢滴速 定期查血钾、血尿常规 定期查肝肾功和心电图 住院治疗，严密观察 8 两性霉素 B脂质体 两性霉素 B脂质复合体 两性霉素 B胶质分散体 两性霉素 B脂质体 1. 多分布于网状内皮系统（肝、脾、肺），肾 毒性较低 2. 静脉滴注相关的毒性反应减少 3. 疗效不低于传统剂型，甚至更高 9 唑类 -抗真菌机制 角鲨烯 角鲨烯 环化酶 羊毛 固醇 14-去 甲 酶 细 胞色 素 P450 14-甲基 羊毛固醇 麦角 固醇 唑类 -酮康唑 (- ) 烯丙胺类 -特比萘芬 (- ) 多烯类抗生素 - 两性霉素 B 结合 胞浆膜 通透性 10 酮康唑 【 体内过程 】 【 作用机制 】 【 临床应用 】 口服吸收需胃酸，同服食物、 抗酸剂等可降低 F 主要由肝脏代谢、胆汁排泄 抑制真菌细胞色素 P450的羊毛 固醇 14-去甲酶 ,抑制麦角固醇合 成 ,使通透性增加，导致营养物 外漏而杀菌 为第一个广谱口服抗真菌药 浅表及深部真菌感染【 不良反应 】 胃肠道反应：偶见肝毒性 影响雄激素、皮质激素代谢而导致男性乳房发育等 11 广谱、抗菌活性强于酮康唑 口服吸收迅速而完全，分布广，可进入脑脊 液和脑组织 肾脏排泄， t1/2为 30h左右 对念珠菌病、隐球菌病和曲霉菌抗菌活性强 适用于各种真菌引起的脑膜炎和皮质下真菌 感染 不良反应 少而轻 氟康唑 12 伊曲康唑 广谱，对浅部、深部真菌均有抗菌活性 口服吸收快，迅速弥散至组织 亲脂性高 ，集中于皮肤与指甲等组织， 并在甲内存留数月，特别适用于 甲真菌 感染 治愈率高、复发率低、不良反应轻 13 14 15 动物 病毒 专门寄生在人或动物的细胞里，如 乙肝病 毒、狂犬病毒、天花病毒 植物 病毒 专门寄生在植物细胞里，如 烟草花叶病毒 细菌 病毒 专门寄生在细菌细胞里，也称为噬菌体， 如 痢疾杆菌噬菌体 病毒分类及特性 参考 16 结构 特殊 病毒身体微小、没有细胞结构，只有由 核 酸物质 (DNA和 RNA)组成的核心和由 蛋白质 组成的外壳。 寄生 性 病毒不能独立生活，为严格 胞内寄生物 。 (因此，寻找专一抗病毒药物困难 ) 专一 性 病毒的 寄主高度专一 ，一般只寄生在特定 的一种寄主体内，而对其他生物则完全无 害，如烟草花叶病毒仅危害烟草。 17 病毒与人类的关系 q有害方面 q有利方面 危害人类健康 危害农业、畜牧业 危害生物产业 感冒病毒、乙肝病毒等 天花病毒、狂犬病毒曾经带给人类巨大灾难 HIV、伊波拉病毒等 -新世纪的瘟疫 SARS流行亦给世界带来极大的恐慌 危害经济作物、 家禽家畜等 导致农作物减产 ：国外实验证明， 将马铃薯种苗的病 毒脱去后，普遍增 产 20% 左右 一些细菌病毒会破坏人类使用微 生物进行生产的产业 如味精业 绿脓杆菌病毒防止伤 口绿脓杆菌感染 利用病毒制备高效生 物农药：如利用多角体 病毒防治松毛虫、粘虫 18 19 20 吸附 21 穿入与脱壳 22 生 物 合 成 与 组 装 23 成熟与释放 24 抗病毒药作用机制 q阻止吸附 免疫球蛋白和各种病毒疫苗（ 肝炎疫苗、脊髓 灰质炎疫苗等 ），产生 抗体，与病毒结合，阻 止其与宿主细胞结合 金刚烷胺 特异性阻止流感病 毒的穿入和脱壳核酸类似物 ，如阿糖腺苷等竞争性 抑制病毒核酸的复制与转录 干扰素 刺激机体产生抗病毒蛋白，抑制病毒增殖 q增强宿主细胞抗病毒能力 q影响组装、成熟与释放 q抑制生物合成 q阻止穿入及脱壳 25 抗病毒药分类 q核苷类抗病毒药 q非核苷类抗病毒药 q免疫增强剂 嘌呤核苷类和嘧啶 核苷类抗病毒药 n阿昔洛韦 n阿糖腺苷 n碘苷 n利巴韦林等n金刚烷胺 ,磷甲酸等 n干扰素 ,聚肌胞等 26 阿昔洛韦（无环鸟苷） 【 药理作用 】 【 临床应用 】 人工合成嘌呤核苷类 抗 DNA 病毒药 选择性抑制病毒 DNA多聚酶 ，阻止 DNA合成 窄谱 ，对 I型和 II型单纯疱疹 病毒作用最强，对水痘带状疱 疹病毒及乙肝病毒有效 防治单纯疱疹病毒、带状疱 疹病毒感染及乙型肝炎 27 口服吸收少，全身感染主要静脉滴注 易通过 BBB，脑脊液中达血药浓度的 50% 不良反应少：皮疹、头痛、静脉炎等 不可肌内注射、皮下注射和快速静脉推 注 阿昔洛韦（无环鸟苷） 28 更昔洛韦 对 巨细胞病毒 感染效果较好 静脉滴注给药 防止免疫缺陷或器官移植者合并巨细胞病 毒视网膜炎 不良反应：骨髓抑制、 CNS症状和肝功异 常 29 齐多夫定（叠氮胸苷） 【 药理作用 】 【 不良反应 】 脱氧胸苷衍生物 , 竞争性抑 制 RNA逆转录酶 活性，抑制 DNA合成 AIDS第一个药物 /首选药 【 临床应用 】 骨髓抑制 具有抗 HIV-1和 HIV-2活性 降低 HIV感染者发病率并延长其存活期 AIDS 30 利巴韦林（病毒唑） 【 药理作用 】 【 临床应用 】 广谱抗病毒药，抑制病毒 核酸（ DNA和 RNA）合成 流感、疱疹、麻疹、甲肝、流行 性出血热等有防治作用 31 金刚烷胺 【 药理作用 】 【 临床应用 】 改变细胞膜电荷而阻止 病毒进入宿主细胞并抑制 其复制 促进多巴胺能神经末梢 释放多巴胺，并抑制再摄 取。对多巴胺受体有直接 作用，还有抗胆碱作用 主要用于 亚洲甲 - 型流感病毒感 染的防治 及 帕金森病 32 碘苷（疱疹净） 【 药理作用 】 【 临床应用 】 n竞争性抑制胸苷酸合成 酶而 抑制 DNA合成 n抑制 DNA病毒生长 n对 RNA病毒无效 n全身应用毒性大 ,仅 局部应用 n局部用于 单纯疱疹病毒 引起的疱 疹性角膜炎及其他疱疹性眼病 33 干扰素 【 药理作用 】 激活宿主细胞的某些酶，降解病毒 mRNA，阻断病毒 蛋白质的合成、翻 译与装配 细胞在病毒感染或诱导剂刺激 下产生的具有活性的糖蛋白， 包括： -干扰素（白细胞） -干扰素（成纤维细胞） -干扰素（ T细胞） 广谱抗病毒作用 调节人体免疫功能 抗肿瘤细胞增殖作用 抑制肿瘤细胞生长 抑制肿瘤病毒繁殖 抑制癌基因表达 激活抗肿瘤免疫功能 调节自然杀伤细胞的 杀伤活性 激活 B细胞，促进抗 体生成 激活单核巨噬细胞的 吞噬功能 诱导白介素、肿瘤坏 死因子等因子的产生 参考 34 干扰素 【 临床应用 】 慢性病毒性肝炎 与阿昔洛韦或阿糖 腺苷合用可提高疗效 使转氨酶恢复正常 ；降低重症肝炎的病 死率 对慢性白血 病疗效较好 AIDS -干扰素：多发性硬化症 -干扰素：类风湿性关节炎 其它疾病 血源性恶性肿瘤 急性病毒感染性疾病 参考 35 36 概 述 qWHO ：当今全球成年人传染病中引起死 亡的首要杀手： 结核 q我国已有 1/3以上 人口感染结核 q结核病流行的主要原因： AIDS促进结核病的扩散 多重耐药结核菌的出现 抗结核治疗延误或不充分 政府的忽视和人口流动 37 结核分枝杆菌 q生长速度慢 : 可长时间处于静止状态，此 时药物对其不敏感；需长时间治疗以便在 结核杆菌进入生长旺盛期时将其杀灭 q易产生耐药性 : 特别是单用一种抗结核药 时在较短的时间内发生 38 肺结核的临床表现 q症状 u午后低热、乏力、盗汗、体重 减轻等 u干咳或咳粘液痰、痰中带血、 胸壁刺痛、进行性呼吸困难等q体征 u叩诊音浊，呼吸音降低等 u痰菌（ +） uX线：钙化、浸润、干酪或空洞样改变 u结核菌素实验（ +） q实验室检查 39 概 述 q抗结核药物分类（一） 一线药物： 二线药物： u作用强，毒性小 u常用于初治病例 u异烟肼、利福平、乙胺丁 醇、吡嗪酰胺、链霉素 u作用弱，毒性大 u对一线药物产生抗药性或不能耐受者 ,多配 伍应用 ,用于复治病例 u对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素等 40 概 述 q抗结核药物分类（二） 全杀菌剂： 半杀菌剂： 抑菌剂： u异烟肼和利福平在 细胞内外都能杀菌 u链霉素：杀菌，但在偏碱 环境中作用最强，很少渗入 吞噬细胞，对胞内菌无效 u吡嗪酰胺：杀菌，只在偏 酸环境中才杀菌，可渗入吞 噬细胞 u乙胺丁醇、对氨基水杨酸等，常规剂量在体内不 能达到最低抑菌浓度 10倍以上，由于毒副反应又不 能再加大剂量 参考 41 概 述 q抗结核药物分类（三） 阻碍细胞壁合成 干扰结核杆菌代谢 抑制 RNA合成 抑制结核杆菌蛋白质合成 多种机制并存或机制未明 参考 环丝氨酸 ,乙硫异烟胺等 对氨基水杨酸 利福平 链霉素 ,卷曲霉素 异烟肼 ,乙胺丁醇 42 一线抗结核病药 q异烟肼 q利福平 q链霉素 q乙胺丁醇 q吡嗪酰胺 43 异烟肼（雷米封， INH） q体内过程 q遗传类型 u口服或注射吸收快 u分布于全身组织和体液 u能渗入纤维化或干酪样病灶 及淋巴结 u也能进入吞噬细胞 u肝内乙酰化代谢与遗传有关 u快代谢型：血药浓度低 (为慢型的 30%- 50%) 、 T1/2为 70min(慢型为 3h) u慢代谢型：肝内缺乏 N-乙酰转移酶 u间歇给药时 ,快型疗效明显低于慢型 44 异烟肼（雷米封， INH） q药理作用 q作用机制 u繁殖期杀菌、静止期抑菌 u杀灭细胞内、外结核菌 u能进入血液循环旺盛组织及干酪灶内杀菌 u对结核分枝杆菌有高选择性 u抑制胞壁分枝菌酸的合成 u抑制结核杆菌 DNA合成 u与酶结合而引起结核杆菌代谢 紊乱 45 各种类型结核病 -首选药 渗出性病灶疗效最佳 合用其他抗结核药，以防耐药性产生 增大剂量，必要时注射给药 急性粟粒 性结核和结核性脑膜炎 异烟肼（雷米封， INH） 46 异烟肼（雷米封， INH） q不良反应 周围神经炎 急性中毒 肝损害 CNS功能障碍 表现：四肢麻木、烧 灼感、迟钝，严重时肌 肉萎缩 机制： INH与 VitB6结 构相似，且增加后者的 排泄，造成 VitB6 缺乏 失眠、兴奋、惊厥等 INH竞争性抑制 VitB6 的利用， GABA生成减少 多见于快乙酰化型者，代谢 物乙酰肼与肝细胞蛋白质结合 ，导致肝细胞坏死有关 合并利福平时发生率增高 用药期间应定期查肝功 特大剂量可致昏迷、抽 搐甚至死亡 除一般处理外，应快速 静脉注射 VitB6 47 利福平（ rifampicin） q体内过程 q作用机制 自身诱导肝药酶作用 肝肠循环 分布广，包括脑脊液 原形药及其代谢物呈橘红 色，使外排体液红染，应预 先告知患者 u与依赖 DNA的 RNA多聚酶 -亚单位特异性结合，抑 制 mRNA合成而杀菌 u对人和动物细胞 RNA多聚酶无影响 uRNA多聚酶基因突变可产生抗药性 u细胞内、外杀菌剂 48 利福平（ rifampicin） q药理作用 结核分枝杆菌 麻风杆菌 其它病原体 G+菌和 G-菌有较强的杀菌作用，高浓度对某些病毒、 沙眼衣原体也有抑制作用 广谱抗菌 低浓度抑菌，高浓度杀菌 对静止期和繁殖期均有效 49 利福平（ rifampicin） q临床应用 抗结核： 抗麻风： 抗感染： 治疗各型结核的主药之 一，因易耐药，应与其 它一线药物合用 疗效迅速，可与氨苯砜 等抗麻风药合用 耐药金葡菌和其它敏感菌所 致的感染（胆道感染） 50 利福平（ rifampicin） q不良反应 胃肠反应：恶心、呕吐、腹胀等 肝损害：肝功能异常、肝大、黄疸等 过敏反应：药热、皮疹 流感综合征 ：寒战、发热、全身酸痛等 发生频率与剂量大小和给药间隙时间有关 现已少用间隙疗法 51 链霉素（ streptomycin） 抗结核病作用仅次于 INH和 RFP，仅 抑菌 不易透过 BBB和细胞膜 不易进入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶 对巨噬细胞内细菌无效，属半杀菌剂 长期应用易致耐药性和耳毒性 与其它药物联合用于重症结核病（播散性 结核、结核性脑膜炎） 52 乙胺丁醇（ ethambutol） 机制 应用 不良反应 u与二价金属离子结合而干扰 RNA合成 u抑制分枝菌酸掺入细胞壁而抑制生长 u对 INH或链霉素耐药菌仍有抑制作用 u取代对氨水杨酸 ,用于链霉素和 INH治疗无效者 u球后视神经炎 :弱视 ,视野缩小和红绿色盲等 ,与 剂量有关。应定期眼科检查，及时停药可恢复 u高尿酸血症 :有痛风病史者应慎用 53 吡嗪酰胺（ pyrazinamide） 体外酸性环境下杀菌 ;体内较强抑菌作用 易从胃肠道吸收，广泛分布于全身 作为一线用药，是短程、联合用药的一个重要 成分 不良反应 u肝损害 :转氨酶升高 ,黄疸等 ,定期查肝功 u诱发急性痛风 :抑制尿酸盐排泄 54 新一代抗结核病药 p利福喷汀 p司帕沙星 n利福霉素衍生物 n抗菌强度为利福平的 8倍 n口服吸收快，分布广 n T1/2长达 14.1h,肠道排泄 n与 INH和乙胺丁醇合用有协 同作用 n第三代氟喹诺酮类药物 n广谱杀菌 : G+菌 , G-菌 , 厌氧菌 , 支原体 , 衣原体 , 分支杆菌 n严重不良反应 : 光敏反应 55 临床治疗原则 q多采用六个月的短期强化 疗法（ 2HRZ/4HR） 前 2个月（强化期） 异烟肼（ H） +利福平（ R） + 吡嗪酰胺（ Z） 异烟肼（ H） + 利福平（ R） 后 4个月（巩固期） 56 临床治疗原则 q对 INH耐药或属严重病例 强化期在加链霉素（ S） 巩固期加乙胺丁醇（ E） 2SHRZ/4HRE 病情严重、营养不良、免疫功能低下者或 复发同时有并发症者，至少治疗 12个月以上 57 临床治疗原则 q早期 q联合 q规范 q适量 q全程 u结核病处于渗出期，血供丰 富，药物易于渗入 u结核菌处于代谢旺盛的繁殖 期，对药物敏感，易被抑制或 杀死 u患者抗病及修复能力强，病 情易于控制 u除淋巴结核或病灶极轻微、 痰菌阴性的肺结核，可单用 INH，余者均须联合用药 u