高血压治疗策略与进展

高血压药物治疗策略与进展 河南科技大学第一附属医院 董平栓 l 概述 l 药物治疗的基本策略 l 降压治疗的目标 l 降压治疗的新视点 l 新型抗高血压药物 高血压新概念 2005年美国高血压学会年会 高血压是多种原因引起的 进行性心 血管综合征 , 导致心脏和血管系统的 功能和结构的改变 ; 在血压持续升高以前早期高血压病 变即已开始，以后相继出现心脑肾血 管系统和其它器官损害，往往导致过 早死亡。 河南科技大学第一附属医院 流行病学 1959年、 1979年、 1991年我国卫生部和 医科院组织了全国性三次普查。 1959年患病率 5.11%。 2002年我国卫生部组织的全国 27万居民 营养与健康状况调查。我国 18岁及以上居民高血 压患病率为 18.8%。与 1991年相比，患病率上升 31%。 1988年卫生部正式确定每年的 10月 8日 为 “ 全国 高血压日 ” 2005年 WHO提议每年的 5月 14日为 “ 国际高血压 日 ” 。 河南科技大学第一附属医院 2002年中国城乡居民健康营养调查年中国城乡居民健康营养调查 高血压 1.6亿 高脂血症 1.6亿 吸烟 3.1亿 肥胖超重 2.7亿 糖尿病 2300万 冠心病冠心病 脑卒中脑卒中 高血压的危险因素 河南科技大学第一附属医院 超重： BMI 25 kg/m2 肥胖： BMI 28 kg/m2 高盐饮食： 我国北方盐摄入量 15g/d。 中度饮酒： 每周至少饮酒一次为饮酒 男性饮酒率约为 30-66 % 女性饮酒率约为 2-7%。 高胆固醇血症、糖尿病、吸烟等。 46 210 459 708 收缩压： 105195 105 195 105 195 105 195 105 195 胆固醇 : 185 335 335 335 335 葡萄糖耐量 : 0 0 + + + 吸烟 : 0 0 0 + + ECG-LVH: 0 0 0 0 + 326 每千人 8年发病可能性 综合危险因素对心血管发病的影响 中国高血压知晓率、治疗率和控制率 (%) 知晓率 治疗率 控制 率 * 1991 26.3 17.1 4.1 2002 30.2 24.7 6.1 美国 2000 70 59 34 *SBP3个危险因素或 TOD或 DM ACS 低危 中危 高危 很高危 中危 中危 高危 很高危 高危 很高危 很高危 很高危 高血压的危险分层 河南科技大学第一附属医院 高血压诊治中存在问题 高血压是心血管疾病最重要的独立 危险因素，已成为威胁我国居民健康的头 号杀手，是人类的重大公共卫生问题。 三高： 发病率高、致死率高、致残 率高 三低： 知晓率低、治疗率低、控制 率低 高血压的治疗目前正在遭遇 60的 患者单药控制不理想的瓶颈期。 河南科技大学第一附属医院 高血压指南 （近年） u 2003WHO/ISH高血压处理指南 WHO： 2003年 u 美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合 委员会第七次报告 （ JNC7） NHBPEP： 2003 年 u 中国高血压防治指南 卫生部 ： 2005年 u 成人高血压治疗指南 NICE/BHS： 2006年 u 2007欧洲高血压指南 ESH/ESC： 2007年 内容 l 概述 l 药物治疗的基本策略 l 降压治疗的目标 l 降压治疗的新视点 l 新型抗高血压药物 药物治疗的基本策略 良好生活方式是药物治疗的基础 有效降压是药物治疗的基本原则 联合用药是血压达标的保证 改变生活方式治疗高血压 改变改变 建建 议议 SBP降低（降低（ mmHg） 膳食限盐膳食限盐 每日平均食盐量每日平均食盐量 6g 2 8 减轻体重减轻体重 保持正常体重（保持正常体重（ BMI20 24） 5 20/10Kg 戒烟限酒戒烟限酒 男性每日饮酒男性每日饮酒 1两两 2 4 DASH饮食饮食 富含水果蔬菜以及低饱酸富含水果蔬菜以及低饱酸 8 14 总脂肪含量少总脂肪含量少 体力活动体力活动 快步走每天快步走每天 30min 4 9 心理平衡心理平衡 减轻精神压力减轻精神压力 重要重要 降低血压，提高药物疗效，降低心血管危险降低血压，提高药物疗效，降低心血管危险 2005 中国高血压指南中国高血压指南 l 2003 JNC7 药物治疗的基本策略 良好生活方式是药物治疗的基础 有效降压是药物治疗的基本原则 联合用药是血压达标的保证 高血压治疗的收益主要来自降压本身 有效降压 降压达标 ： 传统 /新型、单药 /联合药 物治疗，最重要最基本的原则。 降压幅度相同情况下 ： 各种降压药物降低心血管事件 发生率的差别是很小 。 药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上 。 0.5 1.0 2.0 Relative Risk RR (95% CI) BP Difference (mm Hg) Favors First Listed Favors Second Listed Major CV events CV mortality Total mortality 1.02 (0.98, 1.07)2/0 ACEI vs D/BB 1.03 (0.95, 1.11)2/0 ACEI vs D/BB 1.00 (0.95, 1.05)2/0 ACEI vs D/BB 1.04 (0.99, 1.08)1/0 CA vs D/BB 1.05 (0.97, 1.13)1/0 CA vs D/BB 0.99 (0.95, 1.04)1/0 CA vs D/BB 0.97 (0.92, 1.03)1/1 ACEI vs CA 1.03 (0.94, 1.13)1/1 ACEI vs CA 1.04 (0.98, 1.10)1/1 ACEI vs CA Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2003;362:1527-1535. BP-Lowering Treatment Trialists Comparisons of Different Active Treatments 传统降压药物研究 （利尿剂、 受体阻滞剂） 脑卒中减少脑卒中减少 39% 冠心病减少冠心病减少 16% 总死亡率减少总死亡率减少 23% SBP 降低降低 1012mmHg DBP 降低降低 56mmHg N=52,348, 随访 5年 SBP 差 10-12 mmHg DBP 差 5-6 mmHg T=治疗 C=控制 中风 39%(SE 4) 0.5 % reduction in odds: 2P 值 : MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147. 抗高血压治疗的随机试验概述抗高血压治疗的随机试验概述 影响个体的总数 新型降压药物研究 （ ACEI、 ARB、 CCB） 心血管事件显著减少心血管事件显著减少 ACEI ARB CCB HOT、 FEVER、 VALUE、 ALLHAT等研究等研究 Hypertension Optimal Treatment International Study HOTStudy results 第一步 第二步 第三步 第四步 第五步 波依定 5mg 波依定 5mg + 低剂量的 ACE抑制剂 /受体阻滞剂 波依定 10mg + 低剂量的 ACE抑制剂 /受体阻滞剂 波依定 10mg + 高剂量的 ACE抑制剂 /受体阻滞剂 波依定 10mg + 高剂量的 ACE抑制剂 /受体阻滞剂 +低剂量其他降压药 /利尿剂 * * * * * 如果未达到目标舒张压 HOT： 降压治疗方案降压治疗方案 89% 97% 98% 舒张压 (mmHg) 97% 95% 97% 74% 80% 85%83% 86% 86% 随访 (月 ) HOT:舒张压达标率舒张压达标率 0 + 非洛地平非洛地平 5 mg/d + 安慰剂安慰剂 HCTZ 12.5 mg/d visits weeks 1 -6 2 -4 3 -2 4 0 5 1 6 2 7 3 8 4 9 5 10 6 11 9 12 12 16 24 20 36 24 48 28 60 months Screening Randomization Add-on diuretic or other agents (not CA) if BP 160/90 mmHg, at investigators discretion FEVER: 试验设计 1355 Z 中风中风 致死性致死性 非致死性非致死性 全部心血管事件全部心血管事件 全部心脏事件全部心脏事件 全因死亡全因死亡 心血管死亡心血管死亡 冠脉事件冠脉事件 心衰心衰 新发糖尿病新发糖尿病 癌症癌症 非洛地平非洛地平 11.2 2.1 9.1 15.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 4.1 2.6 安慰安慰 剂剂 15.9 3.1 12.7 21.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 3.7 3.9 Hazard Ratio (95% CI) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 非洛地平更好非洛地平更好 安慰剂更好安慰剂更好 0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60 FEVER: 终点事件 (每次 1,000病人年 ) 心血管事件减少心血管事件减少 28% ！ 0 20 16 8 4 1 2 3 4 5 6 事件发生时间（年） 氯噻酮 氨氯地平 赖诺谱利 各 治疗组主要终点（致死性冠心病和非致 死性心肌梗死）无显著差异 7 12 氯噻酮 氨氯地平 赖诺谱利 有 风险病人数 15 255 9048 9054 14 477 8576 8535 13 820 8218 8123 13 102 7843 7711 11 362 6824 6662 6340 3870 3832 2956 1878 1770 209 215 195 累 积 事件率（ %） ALLHAT研究 VALUE: 方案 选择性加量至目标 BP (1000 代文 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦坎地沙坦 Siragy AJH 2002 30000 8500 3000 10000 AT1/AT2 受体选择性 1000 依普沙坦 77 代文 降压疗效与氨氯地平相同 4周时血压平均下降值 (mmHg) Palatini et al. J Hypertens 2001; 19: 1-6 舒张压 收缩压 代文 80mg 氨氯地平 5mg 代文 80mg 氨氯地平 5mg P=NS P=NS -9.1 -19.5 -10.3 -20.2 78 -13.2 -12.0 舒张压 -17.2 -17.7 收缩压 P=N.S. P=N.S. 代文 80mg 依那普利 20mg 代文 80mg 依那普利 20mg 单倍剂量代文单倍剂量代文 降压疗效与双倍剂量依那普利相同降压疗效与双倍剂量依那普利相同 8周时血压较基线值的改变 (mmHg) 代文 强效降压，疗效优于依那普利 Mallion et al, Blood Press Monit 1997; 2: 179-84 * 0 -3 -6 -9 -12 * * * * * 24小时 2周 4周 2周 4周 2周 4周 白 天 夜 间 *p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦 平均舒张压下降值 （ mmHg） “ 与氯沙坦和替米沙坦相比，使用缬沙坦可获更显著降压疗效 ” Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63:1. 代文 -强效 ARB 氯沙坦 50mg/d 安慰剂替米沙坦 40mg/d 代文 80mg/d 0 4 8 10 14 16 20 22 26 周 安慰剂洗脱入组 安慰剂 安慰剂 安慰剂 交叉对照 4*4拉丁方设计 强 效 与其他 ARB对比 缬沙坦较氯沙坦和替米沙坦有更显著的降压作用 80 代文代文 ：真正长效的降压药物：真正长效的降压药物 l 美国 FDA要求降压药物的谷峰比值必须大于 0.5 才能一天一次使用 l代文 和氨氯地平是真正的长效降压药，有助于减少凌晨心血管事件发病率。 1.Donnelly R, et al. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:303 2.Vaur L, et al. Cardiovasc Pharmacol, 1995,26:127 3.Fogari R,et al, Curr Ther Res, 1999,60:165 0.3 0.5 0.6 0.7 0.49 0.68 依那普利 代文 氨氯地平 动脉血压 T/P 比值 阿替洛尔 0.4 0.40 雷米普利 氯沙坦 0.52 0.65 0.50 低 T/ P 高 T/ P 中 T/ P 长效平稳 81 NYHA 分级 ACC/AHA 分级 Class I 有心衰症状，无明显活动受限 Stage A Stage B Stage C 有心衰危险但无结构性心 脏疾病和心衰症状 有结构性心脏疾病但无心 衰症状 有结构性心脏疾病并既往 或当前有心衰症状 Class II 一般体力活动出现心衰症状 Stage D 顽固性心衰需特殊治疗 Class III 轻微活动即出现心衰症状 Class IV 静息时仍有心衰症状 ACC/AHA 2005成人慢性心衰诊断治疗指南 -强调早期、全面干预心血管事件 82 A 阶 段 ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005 ARB地位的提升 ACEI/ARB预防 有 粥样硬化性血管疾 病史、糖尿病或高 血压合并心血管病 危险因素的病人发 生心衰 (a, A/C) ACEI用于有粥样 硬化性血管疾病、 糖尿病或高血压， 以及其他心血管相 关性危险因子患者 的治疗（ I， C） 2001年指南 2005年指南 ARB治疗未被推荐 患者主要危险因素 高血压 糖尿病 代谢综合征 动脉粥样硬化 心脏损伤 83 VALUE: 代文 显著降低高血压患者新发糖尿病 新发糖尿病 (% 治疗组中病人比例 ) 0 2 4 6 8 10 12 14 缬沙坦为基础治疗组 (n=5254) 氨氯地平为基础治疗组 (n=5168) 13.1% 16.4% 用缬沙坦后风险降低 23 16 18 P 0.0001 Lancet. 2004 84 ACEI用于有心梗病史或 有 EF降低的患者。（ I, A) ACEI/ARB 对高血压和 左室肥厚病人有益。 （ a, B ） 心肌梗死后，射血分数降 低 ,且不能耐受 ACEI的病 人应使用 ARB 。（ I, B） ACEI用于有心肌梗 死病史。（ I， A） ACEI用于射血分数 降低患者。（ I,， B） B 阶段 ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005 ARB地位的提升 2001年指南 2005年指南 ARB治疗未被推荐 85 代文 可降低心肌梗死高危患者死亡率达 25% 死亡率危险比 利于有效药物 利于安慰剂 Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349 0.5 1 2 三项研究的联合死亡率 TRACE SAVE AIRE VALIANT (归因分析 ) 缬沙坦可保留 卡托普利 99.6% 的生存利益 25% 86 针对合并心力衰竭和 /或左室功能障碍的心肌梗死 患者 : 缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件 的发生危险 : 死亡 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死 亡率 ,同时可能增加不良反应。 临床意义 : VALIANT研究首次证实， ARB(缬沙坦 )对心肌梗死后高危 患者的治疗作用与 ACEI相当，且耐受性显著优于 ACEI。 VALIANT研究总结 Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:18931906 87 ACEI用于 LVEF降低的心衰 患者。（ I, A) 不能耐受 ACEI的 LVEF降低 的心衰患者应用 ARB。 （ I, A) ARB可替代 ACEI用于轻到 中度心衰和 LVEF降低的患 者。 (a, A ） ACEI对所有心衰患者有益 （ I， A） ARB只用于已使用洋地黄、 利尿剂和 受体阻滞剂且不 能耐受 ACEI的或者 ( a,A) 在已经使用 ACEI的基础上 加用 ARB。（ b, B ） C 阶段 ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005 ARB地位的提升 2001年指南 2005年指南 ARB仅用于 非常局限的患者群 88 Val-HeFT: 研究回顾 5010例患者 18 岁 ; EF 40%; NYHA IIIV 利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%) 缬沙坦 40 mg bid 调整至 160 mg bid 随机分组 接受基础治疗 安慰剂 89 Val-HeFT: 代文显著降低 所有原因病死率与病残率联合终点和心衰住院率 Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676. 0 65 70 75 80 85 90 95 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂 100 p=0.009 月月 无事件概率无事件概率 (%) 危险下降危险下降 13.3% 0 65 70 75 80 85 90 95 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 100 p0.00001 月月 危险下降危险下降 27.5% 缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂 无事件概率无事件概率 (%) 所有原因病死率与病残率联合终点 因心力衰竭住院 * 90 所有原因病死率和病残率联合终点和所有原因死亡率 未接受未接受 ACEI基础治疗亚组基础治疗亚组 代文显著降低代文显著降低 0 3 6 9 12 15 18 21 24 270.40 0.49 0.57 0.66 0.74 0.83 0.91 1.00 p0.00002 月月 无事件生存率（无事件生存率（ %） 危险下降危险下降 49 % Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002 缬沙坦缬沙坦 n = 185安慰剂安慰剂 n = 181 所有原因病死率和病残率联合终点所有原因病死率和病残率联合终点 50 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 生存率 (%) 60 70 80 90 随机分组后 (月 ) 危险下降 41 % P = 0.017 缬沙坦缬沙坦 n = 185安慰剂安慰剂 n =