2013年第39届欧洲血液和骨髓移植年会造血干细胞移植热点问题

2013 年第 39 届欧洲血液和骨髓移植年会造血干细胞移植热点 问题 白血病 淋巴瘤杂志 2013-11-30 分享 第 39 届欧洲血液和骨髓移植(EBMT)年会于 2013 年 4 月 7 日至 10 日在英国伦敦召 开。年会论文内容涉及白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、移植免疫、移植物抗宿主病 (GVHD)等诸多方面，现就半相合移植、移植预处理方案和 GVHD 专题方面的进展作一介 绍。 1 半相合移植的疗效和安全性得到改进 虽然近年来全球骨髓无关供者登记和脐带血库的工作不断取得进展，但只有 50%需要 进行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT) 的患者能够找到合适供者。与之相比，几乎所有患 者都能很快找到半相合的亲缘供者，因此近年来对半相合 allo-HSCT 的研究越来越受到关 注。 目前限制半相合 alloHSCT 疗效和安全性的主要原因是移植后免疫重建慢、重度 GVHD 发生风险过高，导致移植相关死亡(TRM) 增加。应用体外去除 T 细胞(以下简称去 T)的 方法可以有效减少 GVHD 的发生。 几家移植中心的研究结果显示，对于缓解期的高危急性白血病患者，半相合 allo- HSCT 可以取得与相合的无关供者 (MUD)和脐带血(UCB) 移植近似的疗效。 但去 T 后免疫重建延迟导致的高感染率和高复发率仍然是半相合 allo-HSCT 存在的主 要问题。如何提高非体外去 T 的骨髓或外周血移植物的安全性成为进一步提高半相合 alloHSCT 疗效的关键。 最近三项最新临床研究为半相合 allo-HSCT 的免疫抑制治疗提供了新的方向：(1) 移 植后使用大剂量环磷酰胺(CTX)，可以增加半相合骨髓移植物中 T 细胞输入的安全性； 使用以西罗莫司为基础的免疫抑制剂预防 GVHD，可以进一步增加外周血移植物中 T 细胞的输注数量； 使用 GCSF 预激的未去 T 的骨髓移植物，同时使用 5 种不同作用机制的免疫抑制 剂，包括抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、环孢素(CsA)、甲氨蝶呤 (MTX)、吗替麦考酚酯 (MMF)和抗 CD 单克隆抗体，可以显著降低致死性 GVHD 的发生率。 来自法国和意大利的一项研究统计了 47 例难治和复发淋巴瘤患者接受半相合 allo HSCT 的结果，预处理方案包括 CTX、氟达拉滨(Flu) 和低剂量全身放疗(TBI)(2Gv)， GVHD 预防除应用他克莫司/CsA 和 MMF 之外，在回输造血干细胞后加用了 CTX(+3 天和 +4 天)。 中位随访 l0 个月， 度急性 GVHD 发生率为 26%，其中仅有 2 例患者发生了度 急性 GVHD，慢性 GVHD 发生率低至 4%。1 年总生存(OS) 、无病生存(PFS)和非复发相 关死亡率(NRM)分别为 70%、62%和 15%。复发率为 13%，中位复发时间为 44(1 183)个月。 巨细胞病毒(CMV) 和 EB 病毒的再激活率分别只有 26%和 23%，且两者均未导致患者 死亡。通常情况下，半相合 allo-HSCT 感染发生率较高，是导致移植后死亡的首要原因。 来自韩国的一项研究则采用体外去 T 的方法对 12 例儿童和青少年重型再生障碍性贫 血(SAA) 患者进行了半相合 allo-HSCT，其中 9 例为免疫抑制剂治疗失败者。预处理方案 采用 CTX、Flu 和 ATG，其中 6 例患者在此基础上加用了低剂量 TBI(4 Gy)，GVHD 预防 采用他克莫司/CsA 和 MMF。 结果 1 例患者植入失败，2 例患者植入后发生了移植物排斥，这 3 例患者经再次回输 造血干细胞后均获得稳定植入，所有接受 TBI 预处理的患者均未发生植入失败或移植物排 斥。3 例患者发生了度以上急性 GVHD(其中 1 例为度) 。中位随访 143 个月，所有 12 例患者均生存并脱离输血。 但此研究未报告患者移植后感染的发生情况。虽然该研究病例数有限，但此结果显示 半相合 allo-HSCT 是治疗 SAA 的一种安全可行的治疗方式。 2 减低剂量预处理方案进一步改良 如何最大限度地减少预处理药物的毒副作用，从而降低 TRM 和 GVHD 的发生是近年 来移植领域研究的热点。Flu 具有免疫抑制作用强，髓外毒性小的优点，在预处理中用 Flu 替代 CTX 可避免 CTX 的髓外毒性。 来自美国的一项研究比较静脉白消安(Bu)+CTX(BuCy)和静脉 Bu+Flu(BuFlu)两种方 案用于髓系恶性血液病移植预处理的疗效。虽然 BuFlu 组患者中位年龄较大 (49 岁与 43 岁)、 无关供者所占比例较高(53% 与 43%)，而移植后 BuFlu 和 BuCy 组患者的 2 年 0s 和 DFS 均差异无统计学意义，分别为 56%tL 57%和 50%比 47%。 此结果说明，在使用静脉 Bu 的情况下，BuFlu 方案的疗效不逊于 BuCy 方案，且可 以避免 CTX 的副作用。日本的一项研究统计了 1743 例急性髓系白血病(AML)患者接受 Flu 为基础的减低剂量预处理移植的结果。 患者中位年龄 58 岁(1682 岁) ，无关供者占 65%(包括骨髓和 UCB)。患者分为 3 组， 分别为 Flu+口服 Bu(FB)组、 Flu+静脉 Bu(FIB)组和 Flu+美法仑(FLP)组。 FIB 组患者的 3 年 OS 和 DFS(421% ，376%)显著高于 FB 组(366%，32 6%)和 FLP 组(338% ，301%) 。 3 组患者的复发率(RI)相似 (FB：38 6%，FIB：431% ，FLP：389%)，但 FIB 组患者的 TRM 显著低于 FB 组和 FLP 组，分别为 189%、276%和 301% 。 法国的一项期前瞻性多中心临床研究中，采用 FB3 方案预处理后 alloHSCT 治疗 80 例髓系和淋系恶性血液病患者，预处理药物包括静脉 Bu (总剂量 96 mg/kg)、Flu (总 剂量 150mg/m2)和 ATG(总剂量 5mg/kg)。 其中 48%的患者在移植时处于第 1 次完全缓解(CR )，52% 处于 CR 及以上。HIJA 全相合同胞供者占 35%，MUD 占 65%。度急性 GVHD 发生率为 32%，移植后 1 年 RI 为 26%，NRM 只有 1O%，1 年 DFS 和 OS 分别为 64%和 71%。 该结果显示，无论对于髓系还是淋巴系统恶性肿瘤，FB3 方案都是一种安全和有效的 预处理方案，其疗效有待在期临床试验中进一步验证。 3 移植免疫研究的进展为 GVHD 的早期诊断和治疗提供了更多手段 肠道 GVHD 是 allo-HSCT 后的一种严重并发症，死亡率较高，因此对其早期识别、 早期干预非常重要。美国的一项多中心研究显示，在出现肠道 GVHD 临床症状前 14 d， 患者血液中有两种生物标志物明显增加，分别是趋化因子配体 CCL14 和 CD146。 CCL14 可以结合 T 细胞的趋化因子受体 CCR5，CD 表达于激活的 T 细胞和内皮细 胞。与无 GVHD 和单纯皮肤 GVHD 患者相比，肠道 GVHD 患者外周血中 CCR5+ CD146+T 细胞比例明显增加。 研究者又根据 CCR5+ CD146+T 细胞的中位比例(23%)将肠道 GVHD 患者分为高 危组和低危组，高危组患者的 6 个月 NRM 明显高于低危组 (42%比 20%)。研究同时还发 现，CCR ；CD。 T 细胞主要表达效应记忆 T 细胞的表型(CD ccR )，同时高表达 T 细胞激活标志 ICOS，而且循环 CCR；CD T 细胞的增加早于肠道 GVHD 临床症状的出现。 由于 CD 和 CCR 是 T 细胞迁移的重要标志，研究者还进一步验证了肠道组织中 CD 和 CC 的表达，与对照组相比，肠道 GVHD 患者肠道组织中 CD 表达显著增加，而 CCL4 也有增加趋势。 据此，研究者认为 CCR5+ CD146+T 细胞比例是肠道 GVHD 较特异的细胞生物学标 志，对疾病发生和预后都有预测价值。CD 也是与 T 细胞迁移相关的重要分子，使用抗体 阻断此抗原可以减少 T 细胞在内皮屏障中的迁移。 意大利的一项研究采用抗 CD 单克隆抗体治疗 20 例激素治疗无效的 度急性 GVHD 患者。结果完全有效 8 例(40%)，部分有效 10 例 (50%)，无效 2 例(10%) ，结果令 人鼓舞。 另一项研究显示，使用 JAK1/2 抑制物可以干扰 JAK1/2 介导的细胞因子反应，从而 抑制细胞因子导致的组织炎症损伤。该研究使用体外实验和移植动物模型验证了这一设想。 在体外实验中，加入 JAK1/2 抑制