2013年非小细胞肺癌临床实践

2013年非小细胞肺癌临床实践：改变了什么？ 2013-09-10 分享 作者 广东省人民医院 广东省医学科学院 吴一龙 2013年的美国临床肿瘤学年会（ASCO） ，涉及肺癌的研究最多，投稿量居所有 癌种之首，达创纪录的514篇，其中多数为临床试验的结果。毫无疑问，这些结 果，尤其是设计严谨的临床试验结果，必将对临床实践产生重大影响。那么， 2013年的非小细胞肺癌临床实践，将产生什么样的重大变化呢？ 一、局部晚期非小细胞肺癌：不宜使用高剂量放射治疗 目前对不可切除的局部晚期非小细胞肺癌，标准治疗是联合化放疗。学术界一 致的观点，认为在减少对肺组织损伤的基础上，应尽量提高放射剂量以达到局 部病变的最大化控制。RTOG 0617的临床设计，就是想证明 74Gy 的高剂量放疗， 是否优于60Gy 的普通剂量，同时也企图探讨西妥昔单抗的加盟是否可提高放疗 的疗效。其设计是将464例A/B 的 NSCLC，随机分成 4组：第一组，60Gy 的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗之后化疗巩固化疗（125例） ；第二组， 74Gy 的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗之后化疗巩固化疗（ 121例） ；第三组， 60Gy 的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗和西妥昔单抗之后化疗西妥昔单抗巩 固治疗（108例） ；第四组，74Gy 的放射治疗同期联合紫杉醇卡铂化疗和西妥昔 单抗之后化疗西妥昔单抗巩固治疗（110例） ，终点指标为总生存。2011年10月 在 ASTRO 的53届年会上报道了初步结果，发现高剂量组反而使总生存下降。 在今年的2013ASCO 大会上，最后的结果显示，高剂量组的总生存远低于普通 剂量组，复发和远处转移也多见于高剂量组（表1） 。ASCO 主席 Swain 在新闻 发布会上明确宣布，10年探索，局部晚期肺癌高剂量和低剂量放射治疗的争议 告一段落，这是一个改变临床实践的重要研究。 二、基因指导下的一线化疗方案选择：NO 美国 Karmanos 癌症研究所的 Bepler 报道了由美国锅炉癌症研究所资助的一项 分子标志物指导化疗方案选择的期临床试验。该项研究采用 AQUA 自动化免 疫组化技术检测 ERCC1和 RRM1表达，然后根据 RRM1和 ERCC1的表达水平 将患者分为4组：ERCC1低/RRM1 低组、ERCC1高/RRM1低组、ERCC 低/RRM1 高组和 ERCC1高/RRM 高组，分别给予多西他赛 +卡铂、多西他赛+诺维本、吉 西他滨+ 卡铂、多西他赛 +诺维本方案，各分子亚组对照组均采用吉西他滨+卡 铂方案。PFS 为主要观察终点。结果发现在 ERCC1和 RRM1均低表达组中，对 照组的吉西他滨+ 卡铂方案疗效优于多西他赛+ 卡铂方案（5.0个月 vs 8.1个月） ， 与预期结果相反。客观有效率及 OS 在各组间无显著性差异。尽管作者认为在 肿瘤中的化疗分子检测是可行的，AQUA 方法的缺陷使得结果呈假阴性。 ERCC1、RRM1 两个分子 mRNA 和蛋白表达水平无相关性。 来自西班牙的 Moran 代表西班牙肺癌协作组（ SLCG）报告了另一分子标志物 导向的化疗临床试验 BREC。该研究根据 BRCA1和 RAP80的三等级分类表达水 平将患者分组：BRCA1高表达接受多西他赛治疗、 RAP80低表达接受吉西他滨 +顺铂治疗、其他表达水平组合采用多西他赛+顺铂治疗，对照组采用多西他赛 +顺铂治疗，结果也是出人意料，PFS 在试验组的多西他赛组2.5个月，吉西他 滨+顺铂组5.43个月，多西他赛顺铂组5.49个月，而未经分子标志物选择的多西 他赛+顺铂对照组为5.49个月。可见试验组不仅没有取得主要终点的优势，反而 处于劣势（P=0.003） 。 综合上述两项阴性结果的临床试验可看出，分子标志物检测及指导化疗方案的 结果不如人意。在定量或等级分子标志物检测方法、样本处理不够标准化、 mRNA 和蛋白检测的异质性等问题尚未弄清楚的情况下使用分子标志物指导化 疗方案的选择，实际是画蛇添足、东施效颦，更是对患者的不负责任，不能直 接用于临床实践。 三、维持治疗：单药优于双药 对于晚期非鳞癌的 NSCLC，既往的研究已确定了维持治疗的两个有效方案，即 来自 ECOG 4599的紫杉醇+卡铂+贝伐单抗诱导治疗后贝伐单抗维持治疗，和来 自 PARAMOUNT 的培美曲塞 +顺铂诱导治疗后培美曲塞维持治疗，这两个方案 均显示能显著延长晚期肺癌的总生存期，从而成为晚期非鳞癌患者的标准治疗 策略。但由此而出现的问题是，三药方案和两药方案诱导治疗孰优孰劣？维持 治疗的两个单药孰优孰劣？甚至联合这两个有效的维持治疗药物是否能取得更 好的疗效？PRONOUNCE 是一项直接比较 ECOG4599和 PARAMOUNT 两种方 案的期多中心随机研究，考虑到培美曲塞 +卡铂方案可能毒副作用较小，研究 采用了一个新的主要终点指标 G4PFS（自随机至出现 度副反应，或出现 疾病进展或死亡的时间） 。该研究总共筛选了496位晚期非鳞非小细胞肺癌患者， 361患者11随机至紫杉醇+卡铂+ 贝伐单抗组（PCB）或培美曲塞+卡铂组 （ PemC） 。研究结果没有达到预期终点，中位 G4PFS PemC 组和 PCB 组为3.9 个月对2.9个月，HR（90% CI） =0.85（0.701.04） ，P=0.176；中位 PFS 分别 为4.4 个月对 5.5个月，HR（95% CI）=1.06 （0.841.35，P=0.610） 。OS 两组之 间也无统计学差异，分别为：10.6个月对11.7 个月，HR（95% CI） =1.07（0.831.36，P=0.615） 。毒性反应均可耐受，PCB 组发生3度以上的粒细 胞减少比例高于 PC 组，分别为：49%对比25%（P0.001 ） 。对于患者最关心的 脱发，神经感觉异常，PCB 组显著高于 PC 组，而对于另一个患者关注的化疗 后疲乏，两组之间无统计学差异。 PointBreak 研究，是美国的另一项头对头比较培美曲塞+卡铂+贝伐单抗 （PemCB）然后培美曲塞+ 贝伐单抗维持治疗对比紫杉醇+ 卡铂+贝伐单抗 （PacCB）然后贝伐单抗维持治疗的期随机对照临床研究，主要研究终点为 总生存期。PointBreak 研究总共筛选1259例晚期一线非鳞非小细胞肺癌患者， 最终939例患者11随机至 PemCB 组（472例）和 PacCB 组（467组） 。这项研 究同样没有达到预期终点，两组的中位总生存期分别为12.6个月对于13.4个月 （HR=1.00， P=0.949） ，次要终点包括客观反应率（ORR） （34.1% vs 33.0%） 和疾病控制率（DCR ） （65.9% vs 69.8%） ，差异均没有统计学意义。但无进展 生存期（PFS ）差异有统计学意义，分别为 6.0个月对5.6个月（HR=0.83 P=0.012） ，只不过绝对值仅有0.4个月之差，是否有临床价值实属难说。 TFINE 研究，是 CTONG 的0904临床试验。这一研究的目的，是探讨中国人的 多西他赛合适剂量和低剂量多西他赛维持治疗的可行性。该研究有两次随机过 程，首次随机为将晚期 NSCLC 患者分为接受75mg/m2标准剂量和60mg/m2 低剂 量的两组，取得疾病控制的患者再次随机分为多西他赛低剂量维持治疗或观察 组。结果显示，在疗效方面，75mg/m2标准剂量等同于60mg/m2 低剂量，但毒 性常见于75mg 组。多西他赛单药维持治疗取得了5.4个月的 PFS，观察组的 PFS 仅为2.7个月。 总体而言，PROUNANCE 和 POINBREAK 两个临床研究，从疗效看，两个方案 没有差异，但从其他方面评价，两药方案不论是使用方便度、毒性反应和直观 的价格，两药方案的优势不言而喻。TFINE 研究则改变了国人多西他赛的用药 剂量，同时提示多西他赛单药维持治疗的可行性。 四、二线靶向治疗是否需要检测 EGFR 突变？Yes！ 厄洛替尼和多西他赛均为非选择的晚期 NSCLC 二线标准治疗药物。但作为标 榜为靶向药物的 EGFR TKI，没有靶也能发挥作用吗？日本学者在 DELTA 研究 中直接比较二线厄洛替尼和多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌。150例入组厄洛替 尼，151例入组多西他赛，其中 EGFR 野生型者厄洛替尼组109例，多西他赛组 89例。当不考虑 EGFR 突变时，两组中位 PFS 和 OS 无差别。但对于 EGFR 野 生型者，厄洛替尼和多西他赛的 PFS 为1.3 vs 2.9个月（Log-Rank P=0.013，HR=1.44，95%CI：1.081.92 ） ，两组 OS 无差别。该研究正面回答了 困扰人们很久的一个问题，即 EGFR 野生型晚期 NSCLC 二线多西他赛优于厄 洛替尼。 如果说 DELTA 研究入组时对 EGFR 基因状态未加选择，使得该研究稍存一丝 遗憾的话，那么来自中国的 CT0806研究则对该问题进行了明确的说明。该研究 为 期多中心、随机对照，比较 EGFR 野生型晚期 NSCLC 二线吉非替尼和培 美曲塞的疗效。共入组157例患者，吉非替尼组81例，培美曲塞组76例。主要终 点指标 PFS 1.6 vs 4.8个月，HR=0.51（95%CI：0.360.73，P0.0001 ） 。该研究 的 OS 数据尚不成熟，但初步数据表明，EGFR 野生型晚期 NSCLC 二线治疗培 美曲塞优于吉非替尼。 结合去年公布的 Tailor 研究和既往多个研究的亚组分析，似乎可以说，二线治 疗 EGFR-TKI 的作用需重新定位，占多数的 EGFR 野生型患者，二线治疗应以 化疗为首选（表2） 。 五、在二线治疗上值得一提的是小分子抗血管生成药物 nintedanib Nintedanib 为口服血管紧张素酶抑制剂，靶向抑制 VEGFR1-3、FGFR1- 3、PDGFR/ 及 RET。LUME-lung 1为期随机对照双盲临床试验，联合多 西他赛二线治疗晚期 NSCLC。主要终点指标 PFS，次要终点指标 OS。该研究 包括了亚裔和非亚裔患者。1733例患者进行筛选，1313例患者随机入组，实验 组（Nintedanib+多西他赛）655例，对照组（安慰剂+ 多西他赛）659例。结果 PFS 有显著差异，实验组中位 PFS 3.4个月，对照组2.7个月 （HR=0.79，95%CI ：0.680.92，P=0.0019） ，实验组 OS 10.1个月，对照组9.1 个月（HR=0.94，95%CI ： 0.831.05，P=0.270） 。预先设定的亚组分析发现，腺 癌患者实验组和对照组比较，PFS 和 OS 的差异具有统计学意义。实验组中位 PFS 4.0个月，对照组 2.8个月（HR=0.77，95%CI： 0.620.96，P=0.0193） ；OS 12.6个月，对照组10.3个月（HR=0.83，95%CI：0.700.99，P=0.0359） 。鳞癌的 PFS 有统计学意义，但 OS 则未见明显差异。试验结果最终证实多西他赛联合 Nintedanib 可以显著延长 PFS，并且显著延长腺癌患者的 OS。这个结果对于多 年来肺癌