β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用进展

受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用进展作者:国际循环 既往认为心力衰竭只是一种血流动力学障碍性疾病，即由于心肌收缩力减退，致前向血流 减少和肺静脉系统血流回流障碍，而交感神经系统及肾素血管紧张素系统(RAS)的激活起 代偿作用80 年代以来人们对心力衰竭发生机制的认识产生了根本性的转变，即神经内分 泌的过度激活参与了心力衰竭的发生发展，可通过多种机制加速衰竭心脏的恶化。二十世 纪 80 年代中期以来， 受体阻滞剂治疗心力衰竭的临床试验逐渐增多特别是近十年来， 发表了许多大规模临床试验，从而确立了 受体阻滞剂(Betaadrenergic blockade)在心力 衰竭治疗中不可超越的地位，各项指南陆续建议将 受体阻滞剂用于治疗心力衰竭。 一、 受体阻滞剂分类 受体阻滞剂根据其对受体阻断的选择性分为非选择性 受体阻滞剂（普奈洛尔和塞 吗洛尔） 、选择性 1 受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔）和兼有 1 受体阻 滞作用的制剂（拉贝洛尔、卡维地洛） ，其中后两者是临床上最为常用。按照有无内在拟交 感活性又可分为两类。 二、治疗心力衰竭的机制 （1）上调 受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面 受体密度。而且 受体上调 后的心肌对儿茶酚胺的敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防止儿茶酚胺介导的心脏毒 性，使心肌免于直接损害，还可使失耦联的 12 受体恢复耦联。 （2）延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数（LVEF） ，减少左室容积显著降 低左室重量改善心室形状(椭圆化 ) （3）改善心肌细胞的收缩功能：长期（23 个月）应用 滞剂通过增加高能磷酸盐的 生成使细胞对钙离子的调节能力恢复正常增加细胞有收缩功能的成分等作用改善心肌细 胞收缩功能，从而使 Frank-Starling 曲线向左上移位 （4）改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性降低，使心室的容量-压力 曲线下移，并减慢心率，减少能量消耗，延长舒张期充盈，延长冠状动脉舒张期灌注时间， 从而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒张期弛张充盈和顺应性。 （5）抗心律失常： 受体阻滞剂可显著降低 CHF 的猝死发生率。心源性猝死多发于清 晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高峰有关。因而 受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管 药物无可比拟的， 受体阻滞剂是唯一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失 常药物。 （6）抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者， 受体阻滞剂有明确的抗心肌缺血作用及预 防心肌梗死患者再梗的作用这些益处与 受体阻滞剂能减慢心率，减低心肌耗氧量，缓 解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧 （7）其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复免疫功能； 抗炎、抗氧化作用和抗循环中的自身抗体。 三、循证医学证据 到目前为止，已有 20 多个有关 受体阻滞剂治疗心力衰竭的临床试验，涉及 20000 余 例患者，而 1999 年以来发表的几个大规模临床试验（MERIT-HF，CIBIS-和 COPERNICUS）奠定了 受体阻滞剂治疗心力衰竭的有力地位，以令人信服的证据结束 了使用 受体阻滞剂治疗心力衰竭中存在的争议和困惑，是具有里程碑式的临床试验 CIBIS、MIRIT-HF 以及 COPERNICUS 等研究显示， 受体阻滞剂降低死亡率的作用 在用药早期即可明显表现出来。CARMEN 研究和 CIBIS研究证实，轻中度心衰患者先用 受体阻滞剂安全有效，且有利于降低死亡率和猝死率。 心衰入院患者初始治疗研究(OPTIMIZE-HF)入选 5791 例心衰住院患者，随访 6090 天 后，与未服药组相比， 受体阻滞剂持续治疗组患者出院后死亡及再住院风险均显著降低。 停药组的校正后死亡风险较持续用药组显著增加，与入组却未服用 受体阻滞剂者相似。 其他注册研究及临床试验事后分析也表明，除有明确停药指征外，失代偿性心衰患者在发 病期间仍应持续应用 受体阻滞剂。 CIBIS研究（心功能不全的比索洛尔研究）是迄今唯一一项探讨心衰初始优化药物 治疗方案的研究。该研究入选 1010 例年龄65 岁、纽约心脏学会（NYHA）心功能 级的轻、中度慢性心衰患者，分别接受比索洛尔或依那普利初始治疗 6 个月，之后 两药联合治疗，中位随访 1.2 年。结果显示，比索洛尔初始治疗组的第 1 年猝死率降低具 有统计学意义。 新的证据显示在某些特殊的心力衰竭患者如合并糖尿病者以及老年心衰患者， 受体阻 滞剂同样有效。应充分认识 受体阻滞剂显著降低猝死率 41%44%的独特之处；在应用 低至中等剂量 ACEI 的基础上，应及早加用 受体阻滞剂；以清晨静息心率为准，必须达 到有效的 1 受体阻滞；应该优先选用临床研究证实有效的制剂。 四、指南的推荐 2008 版欧洲心脏病学会（ESC）治疗指南建议，所有有症状心力衰竭和左室射血分数 （LVEF）40%的患者均应使用 受体阻滞剂。2009 版美国心脏病基金会/美国心脏学会 （ACCF/AHA）治疗指南也建议，所有病情稳定、LVEF 降低、现有或曾有心力衰竭症状 的患者应使用 受体阻滞剂。 五、合理使用 受体阻滞剂 2007 年中国慢性心力衰竭指南和 2008 年心力衰竭专家共识对 受体阻滞剂的应用中指 出，对于慢性收缩性心衰，纽约心脏学会（NYHA）心功能分级为、级的病情稳定的 患者以及处于阶段 B、无症状性心衰或 NYHA 心功能级的患者，除有禁忌证或不能耐受 外，均需无限期终身使用 受体阻滞剂。NYHA 心功能级的心衰患者，需待病情稳定 （4 天内未静脉用药，已无液体潴留且体重恒定）后，在专科医师指导下应用。使用时须 注意不能擅自停药或加量。应在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂治疗基础上加 用 受体阻滞剂，起始治疗前后患者保持干体重，如有液体潴留，需先用利尿剂使患者转 为干体重后再用。 受体阻滞剂治疗心衰的禁忌症为支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率 60 次/分） 、度及以上房室阻滞（除非已安装起搏器） 。 受体阻滞剂治疗心力衰竭，早期可能会由于其明显的负性变力及变时作用而使血流动 力学改善不明显甚或加重 (急性期药理学作用)，所以在治疗时强调以小剂量起始治疗 (琥珀 酸美托洛尔 12.5mg/d，比索洛尔 1.25mg/d，卡维地洛 3.125mg，Bid) ，以缓慢的速度递增， 24 周剂量加倍，尽量达到患者的最大耐受剂量，慢慢改善患者的心功能。清晨静息心率 5560 次/分（不低于 55 次/分）为 受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之的指征。 总之，心力衰竭的治疗模式已从血流动力学改善模式向神经内分泌调整模式转变 ，而 受体阻滞剂地位的确立即是这种模式转换的最好注解许多大规模随机安慰剂对照的临 床试验结果表明 受体阻滞剂能显著的改善生活质量并降低死亡率，