他汀类药物的降脂外作用

他汀类药物的降脂外作用作者：魏宇淼 廖玉华 华中科技大学附属协和医院 他汀类药物的降脂外作用 作 者 ： 魏 宇 淼 廖 玉 华 华 中 科 技 大 学 附 属 协 和 医 院 2000年，第一次中国血脂临床控制状况调查显示，正在接 受各种调脂药物治疗的高胆固醇血症患者中，仅26.5%的患者血 脂水平达到了1997年血脂异常防治建议推荐的目标水平。 经过5年的宣传教育，包括全国性的胆固醇教育计划等继续 教育项目，2006年的第二次中国临床血脂控制状况多中心协作 研究显示，按照2007年中国成人血脂异常防治指南推荐的 LDL-C 的目标值，总达标率为50%。尽管取得了上述显著的成 绩，但要是把这些被调查医院的条件与全国各级医疗机构的平 均水平相比，即上述达标率若要推及全国水平可能要打对折。 换句话说，全国目前的达标率平均水平仍是较低的。 临床医生应该清楚认识到目前面临的严峻形势，把我国的 临床血脂异常控制工作搞得更好，并带动人群的血脂异常防治 工作。 医师报循环版特设血脂专栏 “专家谈降脂” ，为我 国血脂控制水平的提高尽一份微薄之力，特邀复旦大学附属华 山医院心内科李勇教授为专栏主持。 他汀类药物自80年代开始应用于临床，其临床应用的20年， 也是其证据不断充实，应用不断扩展的20年。 90年代的4S 研究、 CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS 等研究，奠定 了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。2000年以后， MIRACL、 HPS、ALLH-LLA、ASCOT-LLA、CARDS 等研究 证实，急性冠脉综合征以及高血压、糖尿病、老年人群等高危 心血管病患者应用他汀均可获益；2004年以后，PROVE-IT、A to Z、TNT、IDEAL 等研究提示， “强化降脂”能进一步减少高危 患者的心血管事件；ASTEROID 、REVERSAL 等研究提示，他 汀可稳定和逆转粥样斑块；2008年 JUPITER 研究显示，早期干 预高高敏 C 反应蛋白（hsCRP）的高危患者可显著降低心血管 病事件风险。 动脉粥样硬化的本质是一种脂质成分参与的炎症性病变， 降低胆固醇诚然能够预防动脉粥样硬化的进展，但如能同时抑 制动脉粥样硬化的炎症进展将会取得更为突出的疗效。尽管他 汀药物主要作为一种降脂药物而使用，并且主流观点也认为他 汀的临床益处主要得益于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平 的降低，但现有证据表明，他汀药物对动脉粥样硬化和冠心病 的治疗作用可能并非都来自降脂作用，他汀药物的降脂外作用 可能同样发挥了关键的作用，诸如抑制血管炎症、降低 C 反应 蛋白（CRP） 、稳定和逆转动脉动脉粥样硬化斑块、改善内皮功 能、减少血栓形成等。 炎症参与动脉粥样硬化的发生发展 早在150年前，德国著名细胞病理学之父 Virchow 发现巨噬 细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎 ”的 “炎症假说” 。直至1999 年，美国著名病理学家 Ross 教授明确提 出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病” 。 从动脉粥样硬化的形成到动脉粥样硬化血栓的形成是一个漫 长的全身性炎症反应的过程，需经历数十年。动脉粥样硬化形 成和进展涉及到一系列炎症细胞的活化和细胞因子的分泌。在 这一炎症反应中，炎性标记物 CRP 备受重视。CRP 是由肝脏产 生的急性期反应物，被认为是急性心血管事件最强的炎性标记 物。 1985年，Reynold 和 Hatanaka 等首次证明，CRP 存在于人 类大动脉粥样硬化病变内。近几年来，越来越多证据表明， CRP 可诱导炎症因子 PAI-1的表达，LDL 氧化以及细胞活性的 调节，同时也介导了巨噬细胞对 LDL 的摄取； CRP 不仅具有调 节单核细胞聚集作用，而且还可刺激组织因子生成，激活补体， 从而启动血凝过程。在冠心病事件的发生上，CRP 和 LDL 一样， 是强烈的预测因子。 他汀抗炎作用源于多重机制 临床及基础研究证明，他汀药物具有明确的抗炎作用，这 是其显著改善动脉粥样硬化和冠心病患者预后的重要机制。他 汀药物的抗炎机制很大部分可能是继发于甲羟戊酸通路的中间 产物甲羟戊酸和异戊烯类生物合成的减少，并进一步通过抑制 CRP 及其他炎性细胞因子、抑制白细胞-内皮细胞黏附、保护内 皮等机制实现的。 炎症反应是动脉粥样硬化形成的主要机制，CRP 与氧化低 密度脂蛋白（OxLDL）和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之 中，促进粥样硬化形成，并直接诱导动脉粥样硬化的发展。 CRP 显著增加巨噬细胞 OxLDL 的摄取，增加巨噬细胞基质金 属蛋白酶9（MMP-9）活性。巨噬细胞 OxLDL 的摄取导致泡沫 细胞的形成，MMP 的释放则增加了斑块的不稳定性。CRP 上 调 MMP-1 mRNA 表达，促进基质降解从而增加斑块不稳定性。 在进展期斑块，CRP 和 MMP-10定位于内皮层和富巨噬细胞区 域。CRP 相关的 MMP 活化可能提供了炎症和斑块易损性的关 联。 除 CRP 和 MMP 外，他汀药物还可降低许多炎症因子产物， 有研究发现氟伐他汀和辛伐他汀在培养的人平滑肌细胞上能明 显地抑制血管紧张素导致的 IL-6分泌，同时，氟伐他汀和辛 伐他汀在人类脐静脉内皮中能降低 IL-6和 IL-1 的产物。 此外，他汀能够抑制白细胞-内皮细胞黏附和相互作用。动 脉粥样硬化作为一种炎症反应，其重要特征就是炎症细胞和内 皮细胞的相互作用，其分子基础是白细胞与血管内皮细胞粘附 和分子间的相互作用。他汀类药物通过作用于内皮细胞和白细 胞的多个靶点调节粘附。 一氧化氮（NO）从内皮细胞中释放，是机体重要的保护因 子。NO 可抑制血小板聚集，抑制白细胞粘附浸润，消除氧自 由基，抑制脂质过氧化，扩张血管，改善微循环，作用于炎症 反应的多个环节。 由内皮型一氧化氮合酶催化的合成途径是一条重要的抗炎 信号途径，他汀类药物可通过多种机制作用于一氧化氮合酶使 NO 合成增加。近年来研究的一个热点问题是他汀在脓毒症中 的作用，即是其这一机制的体现。有研究发现，在啮齿类动物， 短期临床相关剂量的辛伐他汀治疗可通过上调一氧化氮合酶表 达而削弱内毒素血症诱导的白细胞变形和迁移，起到抑制炎症 反应的作用。 他汀药物抗炎作用在动脉粥样硬化中的价值 2000年以来，很多临床试验以冠心病或高危冠心病危险因 素患者作为研究对象，发现他汀使高危人群临床获益并不依赖 于基线胆固醇的水平，其机制尚不够明了，有两种可能的机制 可以解释。一是不同危险因素的患者其 LDL-C 致病阈值不同， 尽管高危患者的血脂水平可能并不高，但对此个体来说，其血 脂已有明确的致病作用，使用他汀后可降低其病情进展；并且 是血脂降得越低，预防效果越明显。二是他汀可能存在降脂以 外的效应，其降脂外作用发挥其积极的防治动脉粥样硬化作用。 尽管两种机制均有其可能性，但后一机制的可能性也很是 关键。现在证据最为充分的他汀降脂外作用即是其抗炎作用， 这可能是他汀降低心血管事件的关键机制之一。 PRINCE 研究表明，普伐他汀具有明确的降低 CRP 作用， 与对照组相比，治疗组 CRP 中位数水平达16.9%，其基线 LDL- C 水平与 CRP 水平无关，说明了他汀类独立于降脂的抗炎效应。 MIRACLE 试验显示，在 LDL-C 中位数 2 mg/L 的心血管风险增加的人群中，瑞舒伐 他汀使 LDL-C 和 hsCRP 分别降低50%和 37%，主要心血管事件 风险减少44%（在该研究中定义为心肌梗死、卒中、动脉血管 重建、因不稳定心绞痛住院或心血管原因死亡的综合风险） ，卒 中或心血管死亡的综合风险下降近一半。该研究计划最长随访 时间为5年，但研究在平均随访1.9年时因瑞舒伐他汀治疗组受 益显著而提前终止。JUPITER 研究是一项预防心脏病学领域中 具有里程碑意义的研究，体现了他汀降脂药物的临床获益可能 与炎症反应的抑制有关。 他汀抑制凝血促进纤溶 除抗炎机制外，他汀药物的降脂外心血管保护作用可能是 其抗凝效应，因为对急性冠脉综合征而言，血栓机制是其核心 机制。现已有不少证据表明他汀对凝血系统的影响。 有研究发现 ADP 诱导的纤维蛋白原与血小板的结合因 LDL 而介导，且呈现 LDL 剂量依赖性。动物实验显示，阿托伐 他汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮型一氧化氮合酶的 mRNA 表达水平和降低血小板激活而不降低胆固醇水平，其中 血小板激活的指标，血小板4因子（PF4）和 -血栓球蛋白（- GT）显著下调且有剂量依赖性。最近 Gertz 等报道，阿托伐他 汀治疗4天使急性脑梗死小鼠的 PF4和 -GT 的水平显著下降， 但是撤药2天后两者的水平分别上调2.9和3.1倍；同时阿托伐他 汀使主动脉和脑血管的一氧化氮合酶上调2.3和1.7倍，但同样仅 在停药2天后，上述两处的一氧化氮合酶分别下调5倍和3.1倍， 由此说明急性撤退他汀类药物2天后，即丧失对小鼠脑缺血和血 栓形成的保护功能而不依赖于血脂水平的降低。 有研究发现，辛伐他汀治疗3个月后，纤维蛋白原转变为纤 维蛋白显著减少，多种凝血因子也发生了显著变化，其中凝血 酶激活速率下降16.2%，-凝血酶 -链的生成速率下降27.4%。 也有研究报道普伐他汀15mg/d 治疗可抑制血小板依赖的凝血酶 生成，这在高胆固醇血症和混合性高脂血症时作用更强。 纤溶是纤溶酶裂解纤维蛋白的过程，纤溶酶可被纤溶酶原 激活物激活。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可升高组织型纤 溶酶原激活物的水平和活性，增加培养的兔主动