利福平药物的研究进展

利福平药物的研究进展 （石家庄学院 化工学院，河北 石家庄 050035） 摘要：利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性，在临床 上主要用来作为肺结核病的治疗药物。本文主要介绍了利福平药物的研究进展。 关键词：利福平;结核分枝杆菌 ;利福霉素 利福平（rifampicin,RIF）为利福霉素类半合成抗生素衍生物，是目前治疗结核病最 有效的药物之一。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在 宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平与依赖 DNA 的 RNA 多聚酶的 亚单位牢固结合， 抑制细菌 RNA 的合成，防止该酶与 DNA 连接，从而阻断 RNA 转录过程，使 DNA 和蛋白的合 成停止。 1、利福平的发现过程 利福平发明于 1965 年，利福平的发现使结核病的治疗又发生了一次更大的飞跃, 有的 专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过 去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。我们在实际工 作中，已证明利福平是一种很好的抗痨药。 2、利福平的理化性质 利福平(Rifampicin ,RFP) 分子式：C 43H58N4O12 (M=822.95),化学名称为 3-(4-甲基 -1-哌嗪基）亚氨基甲基-利福霉素。本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末，无臭、无味， 在氯仿中易溶，在甲醇中溶解 2.利福平为脂溶性药物，在水中的溶解度很小（0.027%） 4 RFP 的结构式如下： 利福平的紫外吸收特征： 取干燥至恒重的 RFP 适量，加甲醇制成一定浓度的溶液，以甲醇作空白，于 200600nm 的波长范围内进行紫外光谱扫描，结果如下图 【3】 ： 3、利福平的药理及药效 利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结 核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀 菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药 株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白 喉杆菌、厌氧球菌等。 对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活 性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均 具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。 4、利福平的适应症状及人群 适应症：1、该品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，包括结核性脑 膜炎的治疗。 2、该品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗。 3、该品与万古霉素(静脉）可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福 平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。 4、用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜 炎奈瑟菌感染的治疗。 5、利福平的用法用量 用法用量：1、抗结核治疗：成人，口服，一日 0.45g0.60g，空腹顿服，每日不超 过 1.2g；1 个月以上小儿每日按体重 1020mg/kg，空腹顿服，每日量不超过 0.6g。 2、脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人 5mg/kg，每 12 小时 1 次，连续 2 日；1 个月以上小儿 每日 10mg/kg，每 12 小时 1 次，连服 4 次。3.老年患者，口服，按每日 10mg/kg，空腹顿 服。 6、利福平的生产方法： 一锅烩合成利福平的方法： (1)、 分 离 纯 化 ： 取 澄 清 的 利 福 霉 素 SV发 酵 滤 液 ， 采 用 大 孔 树 脂 法 水 相 吸 附 ， 醋 酸 酯 类 解 吸 ， 分 离 纯 化 后 得 利 福 霉 素 SV醋 酸 酯 解 吸 液 ； (2)、 氧 化 ： 分 离 纯 化 后 的 醋 酸 酯 解 吸 液 搅 拌 下 滴 加 次 氯 酸 钠 溶 液 进 行 氧 化 反 应 ， 将 利 福 霉 素 SV 氧 化 成 利 福 霉 素 S 得 到 含 有 利 福 霉 素 S 的 醋 酸 酯 氧 化 液 ， 所 用 次 氯 酸 钠 的 重 量 与 醋 酸 酯 解 吸 液 中 含 利 福 霉 素 SV纯 量 之 比 为 0.530.83 1 采用 1、3 一氧氮杂环戊烷类, 于非 质子极性的有机溶剂中, 在有机酸存在下与利福霉素 S 反应, 生成蓝色中间体, 随后加入 1 一氨基一 4 一甲基呱嗓制得利福平。 (3)、环合：将含有利福霉素 S 的醋酸酯氧化液，先用饱和食盐水洗涤，再用去离子水洗 涤，得到含有利福霉素 S 的醋酸酯洗后液，分去水相，回收醋酸酯，并减压、浓缩至干， 之后，加入二甲基甲酰胺溶解，搅拌下滴入二羟甲基特丁胺，于 3060下反应 2 小时， 制得 N-特丁-1，3-噁嗪5，6-C利福霉素，减压回收二甲基甲酰胺至干，待用；所用二羟 甲基特丁胺的重量与解吸液中含利福霉素 SV 纯量之比为 0.40.61； (4)、水解、缩合在 N-特丁-1，3-噁嗪5，6-C利福霉素中加入正丁醇或氯仿溶解，搅 拌下滴入吗啉，于 3060在有过量水的条件下水解反应先形成 3-甲酰利福霉素，与此同 时，其与予先加入的 1-甲基-4 氨基哌嗪进行缩合反应，缩合反应液用稀醋酸调 pH5.05.5，降温析出结晶，过滤洗涤得粗品利福平，在丙酮或正丁醇中重结晶得成品利 福平，吗啉加入的重量与利福霉素 SV 纯量之比为 0.200.451；加入 1-甲基-4 氨基哌 嗪的重量与利福霉素 SV 纯量之比为 0.180.301 利福平工艺合成新方法： 首先, 利福霉素S 与1 、3一氧氮杂环戊烷类反应之比为1 : 1 5 . 5 克分子量, 以 1 :1 . 1 一3. 3 克分子量为适宜。本法在有机酸存在下进行, 反应p H 要求维持在5 . 5 6 . 8 之间, 有机酸最好使用如举例的醋酸、草酸等弱酸类。使用溶剂, 作为非质子极 性溶剂,例如, 二甲替甲酞胺、二甲基乙酞胺或二甲亚矾为好。 本法进行反应时, 一般将利福霉素S、1 、3 一氧氮杂环戊烷类及有机酸置于有机溶剂里, 维持反应温度在45 一5 之间, 反应液逐步变为蓝色, 通常需要2 一3 小时。对于反应 液中的原料利福霉素S 几乎可全部反应。可用薄板层析法由此检查利福霉素S 的消失 来鉴别。随后, 所得的反应液加入1一氨基一4 一甲基呱嗓, 维持反应温度在50 一90 ; 生成利福平, 反应时间丫般在1 一5 小时大体结束。再者, 前述的反应液中变为蓝色物质 后,亦可分离出蓝色物, 加于有机溶剂里; 再加入卜氨基一4 一甲基呱嗓。这样生成的利福 平, 例如: 反应液在弱酸性条件下与水相混, 随后用适当的与水不相混合的有机溶剂抽提、 除去有机溶媒后,由此分离。分离出的利福平, 用常规方法进行重结晶。 7、利福平国内的生产状况 国内利福平原料药的主要生产厂家有沈阳抗生素厂和河北欣港，2006年国内原料药产 量为419吨，这两家企业的产量约占总产量的97%左右。我国利福平制剂生产厂家较多2000 年生产企业为 56家，随着国家GMP认证制度的实施，至2006年生产企业减少到24家。其 制剂的主要生产厂有上海延安万象、福建古田、成都锦华、上海衡山、沈阳红旗、乐山三 九长征6家，约占了总产量的50左右。利福平作为防治结核病的一线用药，是目前临床用 量较大的品种之一，近几年在全国大城市样本医院利福类药品都有较好的市场，2001年利 福霉素钠注射剂占了28.6的市场份额，2007年利福平用量约占结核药物的1/4，其用药 金额占20左右；位居用药金额排行榜第2位 5。 图1 2004年抗结核药品市场份额概况 【6】 Figure 1 The situation of the anti-TB drugs market share in 2004 8、趋势及展望 据有关出口数据显示， 2005年利福平原料药的平均离岸价是每公斤60.07美元，2006 年上半年平均是每公斤61.93美元，2006年上半年我国累计出口利福平原药约118吨，与 2005年同期相比增长了5.1，出口创汇 731万美元，该产品出口形势喜人。出口区域主要 集中在南亚和东南亚，在印度和印尼具有较大的市场空间 7。如印度结核患者约占全球的 25%，每年新病例约170万人。据估计印度市场每年需要利福平约250吨，市场值约 12 15亿卢比。印度国内的主要厂商有Lupin、Novartis India及Gujarat ThemisBiogyn。2009年印度对部分原料药价格进行了调整，将利福平的价格由3428卢比/ 公斤提高到3742卢 比/公斤，可见其市场需求较大 8。通过利福平的发展历史可以看出，利福平为减轻人类的 病痛做出了重大的贡献。相信随着新技术的不断发展，利福平一定会发挥更大的作用。 参考文献： 1张亦弘，黄竹青，杨亚军，靖博宇，张向荣，何仲贵. HPLC整体柱测定利福平注射液的 含量及有关物质J.沈阳药科大学学报，2009,26（3）：203-205. 2奚念朱，王孝俊，徐惠南.药物动力学.上海医科大学出版社.