抗生素的合理应用及临床滥用(110610)

抗 生 素 的 合 理 应 用 及 临 床 滥 用 抗生素是指由微生物（细菌、真菌、放线菌）产生的低浓度时能抑制或杀 灭其它病原微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。自1940 年青 霉素应用于临床至今, 抗生素的种类已达上千种, 在临床上常用的亦有几百种， 但归结起来主要可以分为七大类：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四 环素类、林可霉素类、氯霉素类及多肽类抗生素。抗生素已成为治疗细菌感染 的有力武器。合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素：既有效 地控制感染, 不引起主体内菌群生态失调, 又防止药物毒副反应和避免耐药菌株 的产生, 是抗生素治疗中必须遵循的原则。 抗生素是一把双刃剑，虽可防病治病, 但也可引起各种不良反应, 甚至致残 或危及生命。抗生素用得合理即为“药”, 用得不当反成 “毒”, 导致“ 药源性疾病” 的发生。抗生素不仅对人体可导致毒性反应、变态反应和二重感染, 同等重要 的是, 也会使体内某些有致病可能的细菌因而产生耐药现象。虽然新的、强力 广谱抗生素不断开发上市, 但人类与细菌性感染的斗争却没有因此而轻松, 反而 变得更加激烈, 究其原因乃不合理甚至滥用抗生素的结果。如何合理使用抗生 素已经成为所有医务人员及全人类所面临的生死攸关的重要问题。 第一章 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是指分子结构中具有- 内酰胺环结构的抗生素 ,包括青素 类、头孢菌素类、非典型- 内酰胺类抗生素以及-内酰胺酶抑制剂。 青霉素类、头孢菌素类是目前临床应用最为广泛的抗生素,碳青霉烯类由于 突出的广谱抗菌作用和耐酶特性,对某些耐药、重症感染的治疗有特殊的意义。 一、青霉素类抗生素 （一） 作用机制 青霉素与其他-内酰胺类抗生素作用机制均相似，都 是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成, 使细菌细胞壁缺损, 菌体失去渗透保护屏障, 导致细菌肿胀、变形, 在自溶酶激活下, 细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子 是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖 期正大量合成细胞壁的细菌作用强, 而对已合成细胞壁, 处于静止期者作用弱, 故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构, 故对人类毒性小, 对真菌感 染无效。 （二）优点 杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好 等。 （三）分类 窄谱-青霉素 G、青霉素V 耐酶青霉素-苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林、哌拉西林 抗G-杆菌青霉素：美洛西林、替莫西林、福米西林 （四）青霉素类临床应用现状 青霉素G是最早出现的抗生素,虽然耐药菌日益增多 ,但对某些细菌仍然保持 较高的敏感性,尤其是溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、梅毒螺旋体等,对 上述菌感染目前仍列为首选药。口服青霉素类具有耐酸的特性,可以经消化道吸 收,常用的有青霉素V 和阿莫西林,前者抗菌谱与青霉素 G相同,后者为广谱青霉 素类,对部分革兰氏阴性菌有效。阿莫西林对社区呼吸道感染的肺炎双球菌仍有 一定的疗效,也是目前轻度上呼吸道、皮肤等感染的常用药物,但耐药菌有增多的 趋势。 由于耐药菌的增多,氨苄西林、羧苄西林等广谱青霉素已经很少应用,而代之 以广谱青霉素与酶抑制剂的复合制剂,如羟氨苄青霉素与棒酸(安灭菌) ,氨苄青霉 素与舒巴坦(优立新) ,其杀菌效果和抗菌谱接近第三代头孢菌素,对革兰氏阳性球 菌的作用强于后者,因此在临床重症感染如细菌性肺炎、胆道感染、泌尿道感染 等常被选用。 （五）代表药物 窄谱青霉素 青霉素G（苄青霉素或苄基青霉素） 青霉菌培养液中提取，溶于水后极不稳定 主要优点：作用强、快、疗效高、毒性低,是一个强大的杀菌剂 缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应 甚至过敏性休克。 体内过程 1、口服无效，被胃酸分解破坏，常肌内注射。 2、主要分布在细胞外液，脑脊液中浓度低，但炎症时可进入。 3、以原型从肾脏排泄,与丙磺舒合用，可与青霉素G 竞争肾小管分泌。 抗菌作用 细菌繁殖期，低浓度抑菌，高浓度杀菌 抗菌谱较窄，G+、G-球菌，螺旋体，放线菌。 G+球菌：如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌 G+杆菌：如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌 G-球菌：如脑膜炎球菌 、淋球菌 螺旋体：如钩端螺旋体、梅毒 对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感，对真菌、病毒、原虫等无效，金葡 菌、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。 作用特点 1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱； 2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱 ; 3.对人和动物毒性小，对真菌无效； 4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。 临床应用 主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体等敏感菌引起的感染。均可作为首选 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎等；草绿 色链球菌引起的心内膜炎 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎 3、敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等 4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病 5、G+杆菌感染如白喉、破伤风， 6、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热 不良反应 （1）过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 过敏性休克（最严重）：过敏性休克发生率约为万分之零点四到万分之 四，死亡率约为万分之零点一。其表现为立即出现低血压，支气管痉挛性哮喘、 腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 过敏原: 青霉噻唑酸、青霉烯酸，其降解产物作为半抗原，进入体内后与 蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各 种类型的过敏反应。 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试；凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更 换时作皮试，反应阳性者禁用。 （3）避免滥用和局部用药，药物新鲜配制。 （4）避免饥饿时注射；注射后观察30分钟。 （5）作好抢救准备,一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m. 0.1%肾 上腺素0.51.0mg ，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织 胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。 （2） 赫氏反应（治疗矛盾） 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭疽等感染时，出现症状加剧的现象 表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心动过速等 机理：短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 （3） 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。 （4） 水电解质紊乱: 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。 耐药机制 1、水解机制：细菌产生内酰胺酶使抗生素水解灭活 2、牵制机制：与内酰胺酶相结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能进入 靶位发生抗菌作用 3、PBPs改变： PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，使之与抗生素的结合减 少而失去抗菌作用 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排 6、缺乏自溶酶 图一 G+与G-细菌细胞壁结构图 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类） 特点 1、耐酸耐酶，口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。 2、双氯西林、氟氯西林作用最强 3、抗菌作用不及青霉素G 4、主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 广谱青霉素 氨苄西林（Ampicillin) 、阿莫西林、匹氨西林等 特点 1、耐酸可口服， 2、不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 3、疗效与青霉素G相当 4、广谱：对G-杆菌有效可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠 道感染、伤寒等。 氨苄西林：对G+不及青霉素 G，但对G- 如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。 主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G 有交叉过敏。 阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄 西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。 抗绿脓杆菌青霉素 羧苄西林、派拉西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林等。 特点 1、不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 2、对大多数G-杆菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 3、对铜绿假单胞菌作用强可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤、创面感染。 抗G-菌的青霉素类 美西林、替莫西林。 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。 二、头孢菌素类抗生素 特点 广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少。 机制 与青霉素 G相似，含 -内酰胺环活性基因，与PBPs结合，影响细菌细胞 壁的合成。 体内过程 1、大多数注射给药，少数可口服 2、分布：良好，能透入各种组织 3、排泄：肾排泄，多数药t1/2短(0.5-2.0h)，头孢曲松t1/2最长，为 8h 分类 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代： 第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢噻吩 （I）、头孢噻啶（）。 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。 第三代：头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟。 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。 抗菌作用 对G+菌的作用： 第一代第二代第三代 肾毒性： 第一代第二代第三代 对G-菌的作用： 第三代第二代第一代 对-内酰胺酶的稳定性： 第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，对大 多数厌氧菌有抗菌活性，对超广谱-内酰胺酶(ESBLs)稳定。 注释： 1、ESBLs 是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写（超广谱B-内酰胺酶） 革兰阴性需氧菌产生 多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环-内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 ESBL基因型已经发现了 150多种，主要包括TEM、SHV、OXA 及CTX-M 中国ESBL的主要基因型 北京：CTX-M-3 ，11 上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3 ，11 杭州：CTX-M-3 ， 9，13，14 ，15，22 易感ESBL的危险因素 * ICU * 儿科 * 血液科 * 使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素 * 侵入性操作 * 长期或预防性使用抗生素史 * 长期住院 治疗建议 加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦等 头霉素类：头孢美唑，头孢米诺 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南（最强） ， 喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星 联合氨基糖苷类：阿米卡星 2、AmpC酶 大量使用三代头孢菌素与AmpC酶的产生有密切关系 AmpC酶水解以下抗生素 青霉素类 头霉素类 1,2,3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） AmpC与ESBL 区别 AmpC酶与ESBL 都对碳青霉烯类敏感，但 ESBLS对头霉素和 -内酰胺/- 内胺酶抑制剂 也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和 -内酰胺/- 内酰胺酶抑制剂不敏 感，对4代头孢敏感。 AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。 治疗建议 诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦, 头孢他啶, 碳青酶烯类，氟喹诺酮类 结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类 临床应用 第一代：主要用于G+菌、耐青霉素 G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及 软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。 第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头 孢克洛。 第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G- 菌所致 严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用 头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。 由于出现超广谱- 内酰胺酶 (ESBLs) ,使得第三代头孢菌素面临耐药问题。 第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生 素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。 不良反应 毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素 类有部分交叉过敏，交叉过敏发生率约20%。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。 可抑制肠道菌群产生维生素K,具有潜在的致出血作用。 第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，不宜与高效利尿剂、 氨基糖苷类等可能致肾损害的抗生素联合使用。大剂量i.v 发生高钠反应。 第二代头孢孟多、第三代头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应， 头孢哌酮引起腹泻。 第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象，头孢他啶有 一定的肾损伤。 第四代对肾脏损害目前未见有报道。 注释： 双硫仑样反应：某些头孢菌素类药物在病人使用后如饮酒或与含乙醇的药物配伍使用 可引起双硫仑(disulfiram) 样反应 (又称戒酒硫样反应)。 症状为饮酒后1530 分钟或静脉输入含乙醇的溶液时,出现面部潮红、头痛、眩晕、腹 痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉,甚至休克等症状。程度与 用药剂量和饮酒的多少成正比,并有持续性。 已证实可引起双硫仑样反应的药物有:头孢哌酮、头孢替安、头孢美唑、头孢甲肟、头 孢曲松等。 头孢哌酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛,心电图显示ST 段下移,T 波低平。其原 因是头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高,造成心率加快,心 肌耗氧量增加,冠状动脉灌注压减低,导致灌流量减少所致。 对于一般的双硫仑样反应不需治疗,可自行消失;严重反应者可给予相应的抢救措施,对 症治疗。 建议在使用上述药物期间甚至停药后1 周,病人不能饮酒(包括含酒精饮料) 、口服或静 脉输入含乙醇的药物。 三 、非典型-内酰胺类抗生素 包括青霉烯类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素, 特点是对- 内酰胺酶 稳定,并且抗菌谱广,对G+ 菌和G- 菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。 （1）青霉烯类抗生素 抗菌谱广、抗菌活性强, 对-内酰胺酶有抑制作用, 但是化学稳定性不如碳青霉烯, 且在体内易代谢产生低分子硫化物, 有恶臭,但 它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。青霉烯对革兰阳性厌氧 菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等, 相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生 素。法罗培南是成功上市的一种代表药物, 该药品是日本Suntory公司于1997年 开发上市的新型广谱抗菌素。该药的显著特点是具有很强的抗菌活性, 特别是 对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧 菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素, 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相 似; 对各种- 内酰胺酶稳定 , 耐药菌株少;既可口服 , 又可肌肉注射; 临床效果好, 安全性高, 肾毒性及神经毒性小。 （2）碳青霉烯类抗生素 典型的药物如硫霉素、亚胺培南（泰能）、美洛 培南（美平）、帕尼培南等。 两种常用碳青霉烯类抗生素对比 泰能Imipenem 美平Meropenem 抗菌性强 但对绿脓、MRSE差 有CNS副作用 可以通过D2通道 绿脓、MRSA感染时可用 少有CNS副作用 注释： MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 “耐甲氧西林”是指对所有耐酶青霉素（甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林和 双氯西林）耐药而且对所有- 内酰胺类抗生素耐药，包括所有头孢菌素、含酶抑制剂的头 孢菌素、亚胺培南。另外，甲氧西林耐药的出现通常伴随着四环素、红霉素、克林霉素和 氨基糖甙类抗生素的耐药。所以现在临床医生和微生物学家把MRSA/MRSE列为“多重耐药 葡萄球菌”。 目前对MRSA 、MRSE和肠球菌属的严重感染，万古霉素（稳可信）是治疗的 首要选择。稳可信是FDA唯一批准应用于治疗MRSA、MRSE感染的抗生素。 （3）单环-内酰胺类抗生素 化学性质比其他非经典的- 内酰胺类抗生素( 如 碳青霉烯等)稳定, 以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。 氨曲南是第一个应用于临床的单环-内酰胺类抗生素, 于1997年上市。对- 内酰氨酶稳定, 有比较好的选择性, 对革兰阴性菌有很强的抗菌活性, 主要治疗 革兰阴性菌引起的各种感染, 其中对变形杆菌和沙雷菌有比较好的疗效,对大肠 杆菌、肺炎杆菌的作用也不错, 部分原因是因为分子小, 更容易穿越细胞壁。卡 芦莫南也是该类的常用药物，抗菌谱同氨曲南。 （4）-内酰胺酶抑制剂 主要代表药物包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴 坦等。本类药物在结构上与-内酰胺类抗生素很相似 ,本身仅有很弱的抗菌作用 , 但与- 内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的- 内酰胺 酶抑制药, 可保护- 内酰胺类抗生素免受- 内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对 不同细菌产生的-内酰胺酶有选择性。克拉维酸对金黄色葡菌球菌产生的- 内 酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的-内酰胺酶有强大 的抑制作用；对摩根杆菌、沙雷菌属和绿脓杆菌的染色体导入的-内酰胺酶抑 制作用较差。舒巴坦的抑酶活性比克拉维酸广, 抑菌作用较弱。但必须注意 , 使 用此类复方制剂仍要作皮试。 四 -内酰胺类抗生素的复方制剂 广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维 酸； 抗绿脓杆菌青霉素与-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林 和克拉维酸； 第三代头孢菌素与-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮与舒巴坦、头孢噻肟与舒 巴坦； 碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：如亚胺培南与西司他丁； 碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆； 广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨苄西林与氯唑西林。 表一 常用的复方制剂 复方制剂 抗菌药 抗菌药 给药途径 优立新 奥格门汀,安灭菌 他唑星 替门汀,特美汀 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替卡西林 舒巴坦 克拉维酸 他唑巴坦 克拉维酸 im,iv po iv im,iv 舒普深 新治菌 泰能 克倍宁 氨唑西林,白萝仙 新灭菌 头孢哌酮 头孢噻肟 亚胺培南 帕尼培南 氨苄西林 阿莫西林 舒巴坦 舒巴坦 西司他丁 倍他米隆 氯唑西林 氟氯西林 im,iv im,iv iv im im,iv po po, im,iv 第二章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 一、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有14、15、16元大环内酯基本化学结构的抗生 素。 分类 第一代大环内酯类 第二代大环内酯类 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素 抗菌谱 抗菌谱较窄，对大多数G+菌、G- 球菌及少数G-杆菌有强大抗菌活性，对支 原体、衣原体、弓形虫等有作用，对耐药金葡菌有效。 通常为抑菌药，高浓度时可杀菌药。 抗菌机制 1.能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成。 2.能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位的蛋白质结合，选择性 抑制细菌蛋白质的合成。 3.由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成 损害。 耐药机制 1.产生灭活酶。 2.靶位结构改变。 3.摄入少外排多。 本类部分药物间存在交叉耐药。 药代动力学 1.吸收：红霉素不耐酸，口服用肠衣片或酯化物，第二代不易被胃酸破坏， 生物利用度提高。 2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高。 3.代谢：主要经肝脏代谢， 阿奇霉素经胆汁。 4.排泄：胆汁、肾。 新用途 1.肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用。 2.抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用。 3.逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿 糖胞苷等体内耐药;预防化疗。 代表药物 第一代大环内酯类抗生素 红霉素 抗菌谱 与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 相似 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 略广 军团菌 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 临床应用 耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者。 厌氧菌引起的口腔感染。 支原体、衣原体等所致呼吸系统、泌尿生殖系统感染。 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选。 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。 不良反应 1.直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 停药数日后即可恢复，应避免空腹用药, 若反应严重但又必须使 用此类药物, 可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素 B6, 以减轻症状而不影响疗效。 静滴血栓性静脉炎，滴注液应稀释至0.1%以下, 且缓慢静滴，此类 药物不宜用于肌内注射。 2.肝损害： 表现：转氨酶升高、肝肿大及黄疸等。 处理：停药数日可恢复正常。 3. 过敏反应：药疹、耳鸣、暂时性耳聋。 常用制剂 1. 乳糖酸红霉素：静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 2. 依托红霉素：也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红 霉素。 3. 琥乙红霉素：无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害 轻。 4. 硬酯酸红霉素：耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。 第二代大环内酯类抗生素 特点 与第一代大环内酯类抗生素相比 1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 2.血药浓度及组织浓度高； 3.半衰期延长； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7.不良反应较少，但克拉霉素和阿奇霉素可发生神经系统不良反应, 包括幻 觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、噩梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻 至消失。 注释： 抗生素后效应指体内药浓度虽已80%的药阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素， 青霉素V，氟喹诺酮等。 易通过血脑屏障的药青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素， 万古霉素，氟喹诺酮类。 易穿透细胞膜的药：氟喹诺酮。 胃肠浓度高的药萘啶青霉素，氨基糖甙类。 骨组织浓度高的药氯霉素，林可霉素，头孢孟多。 肝胆汁中浓度高的药菌必治，哌拉西林，头孢派酮，盖保世灵。 尿液浓度高的药哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治(三 代头孢) ，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类，万古霉素等。 三、药物耐药机制 抗生素 作用模式 耐药机制 内酰胺类 细胞壁合成，细胞分裂 内酰胺酶，青霉素结合蛋白 变化 糖肽类（唑类，环丝氨酸） 细胞壁分裂 阻断药物接近五肽 氨基糖苷类（大观霉素） 抑制蛋白合成 灭活酶的产生，靶点改变，渗 透性障碍 大环内酯类 抑制蛋白合成 靶点改变，灭活酶的产生 四环素类 抑制蛋白合成 药物流出，靶点改变，渗透性 障碍，灭活酶的产生 氯霉素类（林可酰胺类，链 抑制蛋白合成 灭活酶的产生，渗透性障碍 霉杀阳菌素） 喹诺酮类 复制：抑制 DNA 旋转酶 靶酶改变，渗透性障碍 四、常见耐药菌群的用药建议 根据汪复研究报道，对常见耐药菌的感染可选用以下抗生素。 1、MRSA、MRSE 可选用万古霉素、(去甲万古霉素) 或替考拉宁。磷霉 素、复方磺胺甲基异口恶唑、利福平等可根据情况与糖肽类抗生素联合应用。 2、耐万古霉素肠球菌属感染 可选用新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁- 达福普汀等，但后者对粪肠球菌无作用。另根据药敏结果联合用药如磷霉素、 利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效。 3、耐青霉素肺炎链球菌感染 青霉素敏感株引起的感染任何-内酰胺类均 有效。青霉素中介株引起的感染对部分头孢菌素类如头孢呋辛、头孢丙烯、头 孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿莫西林(大剂量) 敏感。青霉素耐药肺炎链球菌 引起的感染可应用第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西 沙星、加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素。 4、青霉素不敏感肺炎链球菌脑膜炎 对万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和 头孢曲松可能有效。 5、耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基甙类、第三代头孢菌素等鲍曼不动杆 菌 可应用舒巴坦复方制剂,如氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、多粘菌素 (粘菌素) 、联合用药 (如氨基甙类与上述药物联合) 。 6、产超广谱内酰胺酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌 选用亚胺培南、美罗培 南、某些-内酰胺酶抑制剂复方和其他敏感抗菌药。 7、耐碳青霉烯类绿脓杆菌 有环丙沙星、氨基甙类,多粘菌素(粘菌素) 或 根据药物敏感试验结果选用。通常需联合用药。 五、主要药物不良反应 1.肝脏损害 抗生素类药物所致的肝脏损害约占ADR的24%26%。主要临 床表现有: ( 1) 肝细胞损害 : 如变性坏死。大环内酯类、氯霉素类皆可引起，尤 其无味红霉素常可引起亚急性肝细胞坏死。 ( 2) 胆汁瘀滞: 主要有氯霉素和林 可霉素。如新生儿用氯霉素可引起黄疸加重或“灰色综合征”，并导致全身多 器官功能衰竭。 2.肾脏损害 几乎所有药物在体内代谢后以原型或代谢物经肾脏排泄，肾脏 损害最常见于氨基糖苷类，大多与剂量和病程有关。虽然青霉素类、头孢菌素 类一般对肾脏毒性较小，但第一代头孢菌素中头孢噻啶等因有较严重的肾毒性 已被停用。 3.神经系统损害 许多抗生素能引起神经系统病变、听力、视力障碍以及 神经肌肉传导阻滞作用等严重副作用。我国每年新增聋哑儿3 万名左右，据统 计50% 与药物有关，怀疑是氨基糖苷类药物者高达83%。大剂量氨基糖苷类应 用还可引起肢体瘫痪，近来有报告应用林可霉素也可致神经肌肉传导阻滞而致 瘫痪。 4.血液系统损害 各类抗生素在长期和大量应用都可影响血细胞的生成。 血细胞减少, 包括有粒细胞、血小板及全血系统减少, 即再生障碍性贫血。溶血 性贫血可以发生在应用 -内酰类抗生素、氯霉素及两性霉素等药; 许多广谱抗 生素由于抑制肠道正常菌而致微生态紊乱, 细菌合成 Vit. k 障碍, 引起凝血酶低 下而发生出血。 5.消化道反应 所有抗生素不论口服或注射, 都可引起消化道异常反应, 如 恶心、呕吐、腹胀、腹泻等, 特别是大环内酯类、-内酰胺类及抗霉菌类。 6.药物引起的过敏反应 几乎所有类型的变态反应在应用抗生素时皆能遇 到, 包括 : ( 1) 过敏性休克 ( 属型变态反应) , 多见于青霉素类和链霉素, 虽少 见但病情严重且危险; 头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及 -内酰胺酶稳定, 不良反应少等优点, 其发展和应用前景优于其它类抗生素, 在 临床抗菌治疗中的地位愈来愈重要。但随其临床应用的日益广泛, 该类药物致 过敏性休克甚至死亡屡有报道, 严重影响患者的用药安全, 应引起重视。( 2) 溶 血性贫血( 属型变态反应) ; ( 3) 血清病的应( 属型变态反应) , 包括各类药 物热、血管神经性水肿等; ( 4) 接触性皮炎( 属型变态反应) , 最常见的是皮 疹, 可有荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹等, 严重者可致多形性渗出性红斑, 尤以 青霉素和磺胺药多见。一般口服剂皮疹发生率 3%8%, 注射剂发生率高达 20% 30%。经停药、改药和及时处理, 大多能自行消退。 7.软骨组织 氟喹诺酮类引起的不良反应, 主要是对小儿软骨发育有不良 影响。虽然国内外仍有争论, 但至今美国 FDA 和我国 SFDA 仍未批准在 12 岁 以下小儿应用。 第六章 抗生素不合理使用及危害 抗生素是一把双刃剑，一旦被滥用，不仅不利于健康，还会给人体带来严 重伤害。细菌在抵抗抗生素的杀灭作用时，会产生耐药性，导致耐药细菌的出 现。在不合理使用抗生素的情况下，抗生素频繁刺激细菌，使细菌迅速耐药， 甚至任何一种耐药菌都有可能发展成为超级耐药菌。近年来由于对抗生素的过 分依赖和滥用，使抗生素在治疗的同时，又成为威胁人类健康的“隐形杀手” 。 一、抗生素不合理使用现状 WHO推荐：抗生素医院使用率为30 美英等发达国家医院：使用率2225 中国卫生部要求抗生素使用在50以内 近五年我国医院中抗生素使用率均保持在6782之间，抗生素类药 物的费用占全部药费的40左右（国外一般在1530） 在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素，约 50以上并未起 到作用 医生处方中抗生素所占比例： 城区感冒患者占70% 农村感冒患者占85-92% 抗生素抑菌与杀菌联合使用 城区感冒患者使用2种抗生素占51% 联合使用中不正确占22% 农村感冒患者使用 2种抗生素占42% 联合使用中不正确的占72-84% 用量销量前15位：10种是抗菌药物 在我国，儿科医院静脉应用抗生素呈现出逐年增多的趋势：1996年注射 用抗生素消耗金额占全部抗生素消耗金额的46.7，而2001 年上升到 53.6。据统计，仅超前使用第三代头孢菌素，全国一年就多花费7亿多 元。 二、抗生素使用十大误区： 误区一 ：抗生素=消炎药 抗生素不直接针对炎症发挥作用，而是针对引起炎症的微生物起到杀灭的 作用。消炎药是针对炎症的，比如常用的阿司匹林等消炎镇痛药。多数人误以 为抗生素可以治疗一切炎症。实际上抗生素仅适用于由细菌引起的炎症，而对 由病毒引起的炎症无效。人体内存在大量正常有益的菌群，如果用抗生素治疗 无菌性炎症，这些药物进入人体内后将会压抑和杀灭人体内有益的菌群，引起 菌群失调，造成抵抗力下降。日常生活中经常发生的局部软组织的淤血、红肿、 疼痛、过 敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎以及病毒引起的炎症等，都不宜使用抗 生素来进行治疗。 误区二：抗生素可预防感染 抗生素仅适用于由细菌和部分其他微生物引起的炎症，对病毒性感冒、麻 疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗有害无益。抗生素是针对引起 炎症的微生物，是杀灭微生物的。没有预防感染的作用，相反，长期使用抗生 素会引起细菌耐药。 误区三：广谱抗生素优于窄谱抗生素 抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱，能用低级的不用高级的，用一 种能解决问题的就不用两种，轻度或中度感染一般不联合使用抗生素。在没有 明确病原微生物时可以使用广谱抗生素，如果明确了致病的微生物最好使用窄 谱抗生素。否则容易增强细菌对抗生素的耐药性。 误区四：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好 其实每种抗生素都有自身的特性，优势劣势各不相同。一般要因病、因人 选择，坚持个体化给药。例如，红霉素是老牌抗生素，价格很便宜，它对于军 团菌和支原体感染的肺炎具有相当好的疗效，而价格非常高的碳青霉烯类的抗 生素和三代头孢菌素对付这些病就不如红霉素。而且，有的老药药效比较稳定， 价格便宜，不良反应较明确。另一方面，新的抗生素的诞生往往是因为老的抗 生素发生了耐药，如果老的抗生素有疗效，应当使用老的抗生素。 误区五 ：使用抗生素的种类越多，越能有效地控制感染 现在一般来说不提倡联合使用抗生素。因为联合用药可以增加一些不合理 的用药因素，这样不仅不能增加疗效，反而降低疗效，而且容易产生一些毒副 作用、或者细菌对药物的耐药性。所以合并用药的种类越多，由此引起的毒副 作用、不良反应发生率就越高。一般来说，为避免耐药和毒副作用的产生，能 用一种抗生素解决的问题绝不应使用两种。 据临床药学工作者统计： 约60% 70%的情况表现为无关作用或相加作用 约20% 25%的情况表现为增强作用 约10% 15%的情况表现为相互拮抗作用 误区六 ：感冒就用抗生素 病毒或者细菌都可以引起感冒。病毒引起的感冒属于病毒性感冒，细菌引 起的感冒属于细菌性感冒。抗生素只对细菌性感冒有用。其实，很多感冒都属 于病毒性感冒。严格意义上讲，对病毒性感冒并没有什么有效的药物，只是对 症治疗，而不需要使用抗生素。大家可能都有过这种经历，感冒以后习惯性在 药店买一些感冒药，同时加一点抗生素来使用。实际上抗生素在这个时候是没 有用处的， 是浪费也是滥用。 误区七 ：发烧就用抗生素 抗生素仅适用于由细菌和部分其他微生物引起的炎症发热，对病毒性感冒、 麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗有害无益。咽喉炎、上呼吸 道感染者多为病毒引起，抗生素无效。此外，就算是细菌感染引起的发热也有 多种不同的类型，不能盲目地就使用头孢菌素等抗生素。比如结核引起的发热， 如果盲目使用抗生素而耽误了正规抗痨治疗会贻误病情。最好还是在医生指导 下用药。 误区八：频繁更换抗生素 抗生素的疗效有一个周期问题，如果使用某种抗生素的疗效暂时不好，首 先应当考虑用药时间不足。此外，给药途径不当以及全身的免疫功能状态等因 素也可影响抗生素的疗效。如果与这些因素有关，只要加以调整，疗效就会提 高。频繁更换药物， 会造成用药混乱，从而伤害身体。况且，频繁换药很容易 使细菌产生对多种药物的耐药性。 误区九 ：一旦有效就停药 抗生素的使用有一个周期。用药时间不足的话，有可能根本见不到效果； 即便见了效，也应该在医生的指导下服够必须的周期。如果有了一点效果就停 药的话，不但治不好病，即便已经好转的病情也可能因为残余细菌作怪而反弹。 误区十：输液更有效 滥用注射剂的现象在我国仍普遍存在, 突出地表现在儿科。目前, 大多数医 院儿科门诊应用抗生素的途径多为静脉滴注给药。据报道, 儿童输液量可占门 诊 输液总量的93.7%, 其中抗生素可占儿童输液量的97.3%, 甚至可达100%。造成 此种现象主要是医、患儿家长双方对滥用注射剂的危害性均认识不足, 习惯将 静脉给药作为首选, 患儿家长往往还会主动要求输液,甚至错误地把葡萄糖当作 “补药”。 三、不合理使用抗生素的主要表现： 1、无指征应用抗生素 部分医师及患者应用抗生素比较盲目，对明确为病毒性感染的疾病用抗生 素治疗，比如感冒、手足口病、水痘、麻疹等，甚至有的对高血压、心肌梗死、 心衰等无伴发细菌感染的患者也应用抗生素治疗。 2、超剂量用药 超大剂量用药，使诱发毒性作用的可能性增加，大大增加了用药风险。 3、用药时间不合理 用药间隔时间不合理。例如 ：青霉素、克林霉素都属于时间依赖性抗 生素，其抗菌作用的效果如何，取决于体内血药浓度维持超过所针对细菌的最 低抑菌浓度的时间。而青霉素和克林霉素的血浆清除半衰期都比较短，必须每 天多次用药，才能较长时间维持所需的杀菌浓度，从而得到理想的治疗效果。 头孢克洛缓释胶囊，有缓释作用消除半衰期较长，每天只需用药两次。 用药疗程过长。依据抗生素物临床应用指导原则，在门诊使用抗 生 素的时间一般不能超过7d，急诊使用不超过3d。 4、溶媒不当 不按药品说明书选择溶媒，有可能引起药物配伍变化，使药物失去或降低 抗菌作用，甚至产生严重的不良反应。比如发现乳糖酸红霉素加入5%葡萄糖氯 化钠注射液中静脉滴注，乳糖酸红霉素在酸性溶液中活力很快消失，溶媒的pH 值宜维持在5.5 以上，而5%葡萄糖氯化钠注射液的pH 值为3.55.5，影响红霉 素的稳定性，导致红霉素分解失效。同样青霉素、头孢菌素类、丁胺卡那霉素 等也不宜用葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液做溶媒。应选用氯化钠注射液 等中性的液体。 溶媒用量不足溶媒用量不足，使药物浓度过高，如果滴注速度不减慢，在 短时间内会达到很高的血药浓度，引起毒副反应，审方中发现头孢曲松钠5g用 氯化钠注射液100mL溶解静脉滴注，药液浓度为5%，是头孢曲松钠药品说明书 规定的最高滴注浓度的2.5倍，滴注速度又未做规定，增加用药风险。 5、重复用药 重复用药不但浪费药品，而且增加不良反应，如阿奇霉素与罗红霉素合用， 两药同属于大环内酯类药物，作用机制相同，主要与细菌核糖体的50S 亚单位 结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。该两药联用，疗效不增加，由于两药都以 原 形经胆道排出，可增加肝脏损害的风险以及其他不良反应风险。还有罗红霉素 和克拉霉素合用，青霉素和头孢菌素类合用等，同类药物作用方式和作用机制 相同，不良反应相似，不宜联用。 6、药理性拮抗 例如：头孢呋辛与罗红霉素联用，头孢呋辛为-内酰胺类抗生素，可抑制 细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，是速效杀菌剂。罗红霉素为大环内酯类抗生 素，可抑制蛋白合成而产生抑菌作用，是速效抑菌剂，两者联用，可产生药理 性拮抗，而使头孢呋辛的杀菌作用降低。红霉素与氯霉素合用，两药都通过作 用于细菌核糖体的50S 亚基而发挥抑菌作用，因作用点相同，联用时可竞争结 合部位而产生拮抗作用，影响各自的疗 7、不良反应相加 不良反应相似的药物联用，药理作用不一定协同，不良反应可能增加。如 奈替米星和庆大霉素合用，两药都是氨基糖苷类，都有耳毒性和肾毒性，合用 可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。克林霉素和阿米卡星联用，可发 生严重的神经肌肉阻滞作用。 四、抗生素不合理使用的原因 1、社会方面: 国家食品药品监管局出台的关于加强零售药店抗菌药物销售监管促进合 理用药的通知明确规定，从 2004 年 7 月 1 日起，未列入非处方药品目录的各 种抗菌药物在全国范围内所有零售药店必须凭执业医师处方才能购买。但有些 药店对处方药物采取假处方，先售药后补方，导致抗菌药物使用失控。抗菌药 物的一药多名现象，也经常导致临床重复用药。药品销售的恶性竞争，抗菌药 物的生产经营企业为了追求经济利益，利用各种不合法、不正当的促销手段扩 大其产品的销售:少数医生受个人经济利益的驱使，放弃医学道德和伦理原则， 以经销商的处方费的多少为尺度，随意选择抗菌药物，大量使用一些不必要的 抗菌药物。国家虽然制定了抗菌药物临床应用指导原则 ，但监管不到位，执 行力度不够。 2、医院方面: 国家对医院拨款不到位，医院存在以药养医现象，据统计，多数医疗单位 收入 50%以上来自药品收入，抗菌药物类药费占收入的大半，有些单位采取按 医 生所开处方中药品销售的一定比例来核定医生的经济收入，尽管国家颁布了 抗 菌药物临床应用指导原则 、 处方管理办法 ，但医院领导担心对抗菌药物的使 用“一抓就死 ”，影响医院的经济效益，造成了对法律法规贯彻执行的难度。 3、医师方面: 医务人员技术水平的差异，导致某些医务人员对药物作用、用法用量、 不良反应了解不够，仅凭经验、习惯、和感觉使用，细菌培养和药敏试验率低， 未充分运用药物的药动学与药效学知识合理用药。已经有资料证实, 经验使用 广谱抗生素尤其是三代头孢菌素, 将导致超广谱 -内酰胺酶(ESBLs)的产生和耐 万古霉素肠球菌(VRE) 的发生。而这一点临床医生是能够控制和避免的。 预防用药指征不明显，非细菌感染的感冒使用抗菌药物。 外科手术过多使用抗菌药物预防手术后感染，预防使用抗菌药物时间过 长，个别使用 9 天以上。 临床用药选药标准过高，直接选用第 3 代头抱菌素或第 3 代哇诺酮类药 物，或两者联合用药，用药剂量过大，时间过长。 病原微生物培养比例较小，不参照药敏结果盲目使用抗菌药物。 医疗纠纷的增多，为求保险，迫使医师过多的使用抗菌药物。 个别医师医德较差，为了追求个人利益，经不住医药代表的鼓动，大量 使用抗菌药物。 4、护师方面: 由于对抗菌药物的滴注时间、滴注速度掌握不全面，没有根据病人的年龄、 生理状况、疾病状态调节给药速度，导致了滴速过快引起了 ADR；在给病人用 药时，不问病人的药物过敏史，致使有药物过敏史的病人重复使用同一种或同 一类药物，导致了 ADR 重复发生，且比第一次更严重。 5、药师方面： 医院重医轻药的现象使药学工作者难以充分发挥作用，药师培训不到位， 使 得临床药学工作不到位，药师只作为药物传送者，基本没有监督药物使用的权 利，使抗菌药物的使用失去了专业监督。 6、患者方面： 患者久病成医，出现感冒、咳嗽、发热就自行购买抗菌药物，服用剂量、 服 用次数、服用疗程较随意:住院病人或家属要求医生给予使用抗菌药物，或要求 使用新上市、价格高的抗菌药物。 五、抗生素滥用的后果 1、药品本身的不良反应 国内每年有20万人死于药品不良反应，其中40死于抗生素滥用，因此 我国每年有8万人死于抗生素滥用！ 儿童是抗生素滥用的最大受害者 肝脏功能的损害 氨基糖苷类耳聋和肾损害 喹诺酮类儿童软骨 氯霉素骨髓抑制和儿童灰色综合征 正常菌群的破坏降低儿童机体抵抗力二重感染 增加引起人体过敏的机会儿童哮喘病的增多 2、抗生素滥用增加感染机会 延误治疗时间 临床上在感染征象不明确时早期使用抗生素的现象十分普 遍, 特别是对病毒性感染使用抗生素, 不仅干扰诊断, 而且延误时间, 为机会致 病菌提供感染的机会。 引起菌群失调，发生二重感染 正常人体内有许多共生菌群, 菌群之间以 及菌群与机体之间处于平衡状态, 不会引起感染, 反而对于保持人体生态平衡和 内环境的稳定有重要作用。有些抗生素, 特别是广谱抗生素, 打破了上述平衡, 导致菌群失调, 引起各种二重感染。所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒 感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染等，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。 3、抗生素滥用增加易感性 皮肤黏膜损害 皮肤和黏膜是机体防御病原体侵蚀的天然屏障, 多种抗生 素可引起皮疹、皮炎、黏膜出血等不良反应, 破坏皮肤和黏膜的正常生理功能, 为机会致病菌创造感染途径。 重要器官毒性 抗生素可通过直接刺激、化学刺激、改变酶系活性或免疫 介导等对多种重要器官有毒性作用, 特别是对肝、肾、心、肺的损伤。这些重 要器官的功能失常影响机体的新陈代谢, 导致体内毒性代谢物质的蓄积而降低 机体的生理功能和防御能力。 免疫系统抑制 抗生素可影响吞噬细胞的趋化性、吞噬作用或杀伤作用, 淋巴细胞转化过程, 体液免疫过程及粒细胞生成及其功能等不同环节。 4、细菌产生耐药性滥用抗生素对人类最大的害处 抗生素滥用大大增加了细菌的耐药性, 药物与细菌长期接触可使细菌产生 耐药性。由于患者接受广谱抗生素治疗以及抗生素的广泛使用，细菌对传统的 有效药物已经产生了耐药性, 而且随着抗菌药物的不断更新和增多, 细菌也发生 相应的耐药变迁, 呈多重耐药性，且逐年增高，致使感染复发或治疗无效, 还可 引起败血症等继发感染。抗生素的不合理使用，缩短了抗菌药物的使用寿命， 由于新型抗菌药物的开发成本高、难度大、速度慢，若再不引起足够的重视， 我国将面临“ 后抗生素时代 ”，即发现新型微生物感染时很可能找不到合适的抗 感染药物。 时代杂志1994年9月封面故事细菌复仇记（venge of the Killer Mi