5月21日课程难治性癌痛的辅助药物治疗王昆课件

难治性癌痛的辅助药物治疗 天津医科大学肿瘤医院疼痛科 王昆 25% 新诊断患者 33% 完成治疗 75% 进展期 NCCN Adult Cancer Pain, 2014(Version 1). Available at: 癌痛是各期肿瘤患者常见的临床症状 在3123例肿瘤患者中， 有2026例（67%）的 患者有疼痛史或使用 过镇 痛药物 20%的重度 癌痛患者未 使用过任何 镇痛药物 Fisch MJ, et al. J Clin Oncol. 2012, 30(16): 1980-8. 癌症患者疼痛控制现状 2012年，在JCO杂志发表前瞻性调查研究,对美国的3123例肿瘤患者疼痛发生情况 及镇痛情况进行调查 在2026例肿瘤患者中， 33%的患者镇痛不充分 在中重度癌 痛患者中， 41%的患者 未使用过阿 片类药 物 国内外癌痛治疗现 状不容乐观 EPIC调查结 果： 23%中重度患者未得到治疗(n=2874) 64%患者未能有效控制疼痛(n=441) 爆发痛患者中只有1/3得到治疗(n=279) 中国卫生部调查结 果： 我国约占世界人口20%，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6% 我国人均吗啡消耗量为0.41mg，而美国为57.85mg 2007年，我国麻醉药品人均消耗在世界排名第92位 EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究 EPIC Survey 疼痛治疗不足的后果 行动力下降 肌力下降 免疫力降低 生理方面 心理方面 社会方面 1. 注意力下降 影响吃饭、睡眠 降低治疗依从性 改变疾病病程 患者抑郁或焦虑机率明显增高 交流能力下降 增加经济负 担和住院费用 工作能力下降 Brennan F, et al. Anesth Analg. 2007, 105(1):205-21. 2.Lohman D, et al. BMC Med. 2010,8:8. 癌痛患者充分镇痛关键因素 1.医生对癌痛 治疗的重视 3.阿片类药 物滴定 4.足量应用 阿片类药 物 2.做好癌痛 评估 5.难治性疼 痛处理 完 全 缓 解 疼 痛 延 长 患 者 寿 命 增强患者对抗疾病的信心 睡眠、食欲均有改善 积极配合治疗 身体的基础状况好转 降低疼痛控制难度和复杂性 降低医生治疗难度 充分镇痛：提高肿瘤患者生存质量 目的：提高肿瘤患者的生存质量 延长肿瘤患者的生存期（对早、中期肿瘤患者意义较大） 难治性癌痛的特征 神经源性疼痛 爆发痛 难以耐受的副作用 代谢产 物导致的异常性疼痛 严重的内脏痛：肠梗阻 中枢痛 神经芽生，神经鞘膜瘤生成及晚期癌痛 (Mantyh12:44-48. 需要改变癌痛治疗理念 癌痛需要分段管理和治疗： 易于控制疼痛-肿瘤科医生承担； 难治性癌痛-疼痛专科医生协同 有效治疗的方法包括多学科交叉，多模式相结合： 多种类镇 痛药物联合 镇痛药物与疼痛介入治疗技术联 合 抗肿瘤治疗与镇痛联合 镇痛治疗与心理治疗联 合 癌痛治疗理念的更新 癌痛分为一般性疼痛，及难治性疼痛 阿片药物为主的药物治疗存在10-30%的癌痛不能有效缓解-怎么办？ 联合治疗理念、多学科交叉研究治疗 介入治疗疼痛并非是代替药物治疗，而是协同药物治疗 减少剂量和疼痛的缓解是微创介入治疗癌痛的目标 改善肢体功能是需要优先考虑治疗 神经病理性痛( neuropathic pain) 是指中枢神经系统和周围神经系统原发性疾病或功能障碍而引起的疼 痛综合征 它是一个包含多种类型疼痛的临床群体,其发病机制相当复杂,临床表 现具有一定特色,可累及神经系统的许多部位 如周围神经损伤 (糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经病变、创伤 导致的周围神经损伤 、遗传 代谢性疾病等) 中枢神经损伤 (中风、脊髓损伤 、多发性硬化等)都可导致不同类型的 神经病理性痛。 神经病理性痛的临床特点 (1)进行性的自发性疼痛( spontaneous pain)或诱发 性疼痛(evoked pain) ,通常表现为烧 灼样、电击样 和刀刺样疼痛; (2)痛性感觉异常(或痛觉超敏,allodynia) ,在病理状态下,一些原本 对正常神经组织为 非伤害性的刺激,如轻触、温热、凉等刺激可引起病 变区强烈的疼痛,称为痛性感觉异常; (3)痛觉过 敏( hyperalgesia) ,较弱的伤害性刺激即可引起长时 程的 强烈疼痛; 神经病理性痛的临床特点 (4)感觉缺失、感觉迟钝 、感觉异常; (5)牵涉性疼痛; (6)伴随异常的交感兴奋 Attal N, Bouhassira D. Neuropathic pain: experi2 mental advances and clinical app lications. Rev Neurol ( Paris) , 2004, 160: 199203. 交感神经的作用 交感节后神经纤维 支配对于神经损伤 后的痛觉过 敏、感觉异常及异位 电活动的形成具有启动和兴奋 作用。 NA 也可以介导组织 炎症后伤害性传入神经元和感受器的敏感性。 交感神经在疼痛的发生上不起作用,但交感神经纤维 的活化可导致伤 害感受器敏感,从而加重疼痛和痛性感觉异常。 Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism2based treatment. Anaesthesist, 2000, 49: 373386. 抗惊厥药物 治疗神经痛 大多需联合用药 不同神经痛需要滴定 不同抗惊厥药物作用靶点不同，需及时更换 仅能缓解疼痛，不能根治，需长期用药 关注副作用 常用药物 卡马西平-多用于三叉神经痛 加巴喷丁-多种神经痛有效 普瑞巴林-副作用较少、作用更好的抗惊厥药物，但价格昂贵 氯硝西泮-主要用于偏头痛、颅神经痛、及面神经痛 加巴喷丁Gabapentin 作用机制：与电压门 控Ca通道上的2亚基结合，减少突触前膜的 Ca2+内流，抑制突触前膜的兴奋 性，从而减少谷氨酸、P物质、NE等 神经递质 从前膜释放至间隙，使它们与突触后膜受体的结合下降，从 而减轻了神经元的过度兴奋现 象（突触前抑制）。NNT在3左右 加巴喷丁Gabapentin 加巴喷丁Gabapentin 加巴喷丁Gabapentin 适应症 神经病理性疼痛 药代动力学 1.生物利用度随剂量增加而降低 2.脑脊液中浓度为血浆浓 度的20 3.血浆浓 度随年龄的增加而升高，65岁时 可达年青人的两倍 4.在体内不代谢，原形从肾脏 排出，消除半衰期在4.88.7h之间。 普瑞巴林Pregabalin 机制近似 疗效近似 剂量范围不同 生物利用度不同 剂量 75-300mg BID 卡马西平片(得理多) 卡马西平片(得理多) 常见的不良反应有头晕 、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、偶有粒细胞减少、 可逆性血小板减少，甚至引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎等，故在 治疗开始（尤其是第1个月内）应定期检查 血象。 骨转移疼痛特点 侵入的肿瘤对骨骼内组织 的影响受到局部环境的干扰 同一个体的同一肿瘤因转移的部位不同可能会有不同程度的疼痛表达 临床观察，肿瘤的大小、位置和类型未必能推测出可能的症状 骨转移疼痛表现与症状有时是不一致的 肿瘤引起感觉神经的牵张 和破坏 快速生长的肿瘤不断的侵袭和破坏神经机械损伤 、挤压 、缺血及 蛋白水解引起神经痛 骨转移常常伴有炎性反应 治疗神经痛、炎性痛的方法对骨痛同样有效 骨转移疼痛的治疗 镇痛药物、辅助药物、磷酸盐类药 物 放疗、同位素 手术：置换手术、内固定 经皮锥体成形术 微创介入治疗：射频、粒子置入、化学毁损术 等 骨转移疼痛的治疗重点 减少骨破坏，尽量消除骨骼上的病灶，并且使骨结构修复到正常 防止骨结构破坏导致的进一步损伤 ，如骨折、截瘫等 控制疼痛，防止骨相关事件、及提高患者的生存质量 其中改善骨结构的正常功能是治疗的重点 非甾体抗炎药(NSAIDS) NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的 药物。 NSAIDS有3个特点： 镇痛 抗炎 解热 免疫调节 镇痛机制 1、抑制前列腺素的生成 前列腺素的特点包括： 本身就是致痛物质； 具有使痛觉增强作用； 能增强痛觉感受器对缓 激肽等物质的敏感性； 2、中枢作用机制： 中枢前列腺素的合成； 类阿片活性机制； 5HT机理； 兴奋 氨基酸受体机理 作用机制 特异性环氧化酶（COX)抑制剂 COX有2种异构酶 COX-1催化产生的前列腺素，则在很多器官组织 中起到重要的内环境 平衡作用 ，胃肠粘膜的细胞保护作用，如肾功能调节 作用 COX-2为诱导 酶，存在于COX-2分布在软骨、滑膜、巨噬细胞、肺等组 织的细胞膜上，炎症和疼痛时合成PGs。 可以用COX2/COX1比值表示药物的特点，该比值越小说明药物对COX2 的抑制作用越强和对COX1的抑制作用越弱，提高药物的疗效和安全性 均较好 。 在WHO推荐的癌痛三阶梯治疗方案中，轻、中度疼痛首选非阿片类镇 痛药物，中、重度疼痛应注意非阿片类镇 痛药物和阿片类药 物联合用 药的问题 ，尤其在治疗重度骨转移疼痛的病人中，联合用药可以明显 提高镇痛效果。 NSAIDs的不良反应 不良反应发 生与年龄、有无胃肠出血史、溃疡 病史、伍用甾体抗炎药 、抗凝药有关 不良反应是影响病人服用的重要因素 将不良反应降到病人能长期耐受的程度，是确保疼痛治疗的重要前提 条件 长期大量使用水杨酸类药 物导致肝脏中毒性改变，可致溃疡 、消化 不良、恶心、呕吐、厌食、腹胀、胃出血、抗血小板聚集及使凝集 的血小板解聚，临床可致出血，可使肾血管收缩，血流量下降，肾 滤过 率下降。 内脏痛的特点 真实的内脏痛具有模糊、弥散和难以精确描述的特点 疼痛大都位于身体的中线部位，下胸部或上腹部水平 内脏痛往往伴有自主神经反应 还会有强烈的情绪反应,包括焦虑、恐惧甚至是濒死感 持续内脏痛伴有抑郁、自杀倾 向 内脏痛的特点-续 有些内脏痛无明显的疼痛感受 难以描述的不适和情绪障碍是内脏痛特点之一 随着病情的进展会出现牵 涉痛 牵涉痛会有痛觉过 敏，肌肉痉挛 、疼痛感受区域泛化 许多内脏痛引起相应的躯体表面牵涉痛 治疗原则 病因治疗 镇痛药物 辅助镇痛药物 微创介入治疗 综合治疗 抗抑郁药物镇痛的机制 直接镇痛作用通过NE、5HT能神经生理系统实现 合并精神障碍的改善：抑郁可以加重痛感受 减轻疼痛相关的症状：如食欲、睡眠 加强吗啡的镇痛作用 抗抑郁药物的分类 三环类 抗抑郁药物（TCAs） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择 性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 5羟色胺再摄取增强剂 三环类 抗抑郁药物镇痛作用机制 1960年首先报道 起效时间 比治疗抑郁快 （37对1421天） 在无抑郁表现的疼痛患者观察到镇痛作用 作用在中枢的5羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素递质 三环类 抗抑郁药物镇痛作用机制 M1受体阻断作用胆碱能相关的副作用 受体阻断作用心血管副作用、奎尼丁样不良反应（房室传导 阻滞） H1受体阻断过敏反应 抑制5羟色胺再摄取辅助镇痛 抑制NE再摄取辅助镇痛 增加多巴胺浓度 抗抑郁药物镇痛的原则 单一用药 小剂量开始使用 个体化原则 采用作用机制复杂的药物 副作用小 多种作用机制的抗抑郁剂优 于单一作用机制 副作用少起效快治疗谱 广 单一作用机制 如SSRIs： 多种作用机制 如TCAs： 理想抗抑郁药 阿米替林比沙可啶卡马西平 1 西酞普兰 可待因地塞米松地西泮双氯芬酸 苯海拉明2