自身免疫性肝病诊治规范课件

重视自身免疫性肝病的诊治 中山大学附属三院感染科 中山大学肝脏病医院 林炳亮 () 一组数据的思考（1） 原诊断最后诊断诊断 符合率 AIHPBCOS AIH肝炎（N=46） PBC原发性胆汁性 肝硬化（N=32） OS重叠综合征（ N=1） 戊型肝炎（N=1） 慢性肝炎（N=1） 29 3 0 1 0 4 14 0 0 0 13 15 1 0 1 63.0 43.8 马燕，林炳亮.国际内科学杂志，2008, 35（9）：501-504. 一组数据的思考（2） 诊断时病期 AIH N=33 PBC N=18 OS N=30 慢性肝病 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 15（45.5） 7（21.2） 11（33.3） 4（22.2） 6（33.3） 8（44.4） 13（43.3） 6（20.0） 11（36.7） 马燕，林炳亮.国际内科学杂志，2008, 35（9）：501-504. 肝功能异常的诊断思路 肝功能异常 感染性疾病非感染性疾病 病原体检测 病毒 寄生虫 其他 脂肪肝 免疫 药物 遗传代谢 其他 肝细胞AIH 混合OLS 胆管PBC/PSC/AIC 自身免疫性肝病的诊断要点 生化指标 肝细胞炎症坏死指标 胆管病变 体液免疫指标 脂肪代谢障碍 自身抗体 肝脏病理 自身免疫性肝病的分类 自身免疫性肝炎(AIH) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 重叠综合征(OLS) 自身免疫性胆管炎(AIC) AIH的自身抗体 u自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗平滑肌抗体（ASMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） u相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1） PBC相关自身抗体 AMA 95以上 RF 70 SMA 66 甲状腺抗体 41 ANA 23 抗DNA抗体 22 PSC抗体 p-ANCA 65 87% SMA 10 50% ANA 10 40% RF 15% AIH的诊断 对于临床疑难病例，可参考国际自身免疫性肝 炎小组( IAIHG) 于1992年制定、于1998年修订的关 于AIH诊断的描述性标准和诊断积分系统 缺乏特异性单一诊断方法，必须结合临床表现， 实验室检查、肝组织学特点，并排除病毒、药物、酒 精、遗传等因素所致的肝脏损伤 指标 积分指标积分 性别 男 0 女 2 饮酒 25g/d 2 60g/d 2 血清ALP /ALT比值 (升高超过正常上限倍数的 比值） 3.0 2 HLA 其他自身免疫性疾病 DR3 或DR4 1 自身或家属 2 - 球蛋白或IgG (正常值上限的倍数) 2.0 3 1.5-2.0 2 1.0-1.5 1 1：80 3 1：80 2 1：40 1 15 疑似诊断 10-15 用药史 有 4 无 1 治疗后积分 确诊诊断 17 疑似诊断 12-17 成人AIH临床诊断积分表 AIH的病理变化特点 界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变 AIH-Interface hepatitis AIH-Plasma cell infiltration Goals for the treatment of AIH Treatment of AIH AIH的治疗方案 标准内科治疗方案是单用糖皮质激素，或联用免疫抑制剂。 给药时间 （周） 联合治疗方案激素治疗 泼尼松 （mg/d） 硫唑嘌呤 （mg/d） 泼尼松 （mg/d） 1305060 1205040 2155030 维持至治疗终点105020 糖皮质激素治疗的适应症 绝对适应症 相对适应症 不需要治疗 血清AST 大于正常10倍 症状（乏力，黄疸） 无症状 血清AST 5倍且 血清AST 和/或球蛋白 轻度界面或汇管区炎症 球蛋白升高正常2倍 低于绝对标准 桥接样坏死或多小叶坏死 界面肝炎 失代偿非活动性肝硬化 其他治疗方法 其他免疫抑制剂 环孢霉素： 56mg/kg/d 骁悉(霉酚酸酯，MMF)：12g/d 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d 氨甲喋呤：7. 5mg/week 熊去氧胆酸：15mg/kg/d 甘草酸类药物：美能、天晴甘美 免疫调节剂:IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗 体（抗T细胞增殖）、促Treg活性因子 原位肝移植: 5年后长期存活达90以上。 Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331 原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） PBC诊断 临床症状：疲倦、瘙痒 体征：黄疸、黄色瘤、肝脾肿大、蜘蛛痣 实验室检查: 生化: ALP、GGT明显升高、IgM/IgG升高、 ALT/AST轻微 升高、CHOL升高、可见EOS 血清学：AMA(+)、E2 肝 活 检：非化脓性破坏性胆管炎 影 像 学： Autoantibodies specific to primary biliary cirrhosis Antimitochondrial antibodies Pyruvate dehydrogenase （丙酮酸脱氢酶） complex E 2 + E 3-binding protein + E 1a + E 1b + 2-oxoglutarate dehydrogenase （酮戊二酸脱氢酶）complex E 2 + Branched-chain oxo-acid dehydrogenase complex E 2 + Antinuclear antibodies N uclear pore gp210 + N uclear pore p62 + L amin B receptor + PBC的病理变化特点 慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 淋巴细胞，浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化 PBC的病理学分期 Treatment of PBC 抑制胆固醇的合成， 促进其排泌和转化 促进胆酸排泌 及抑制其重吸收 免疫调节作用 抑制炎症的作用 降低疏水性胆汁酸 的细胞毒作用， 稳定肝细胞膜 清除自由基，抗氧化 UDCA UDCA的作用机制 原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 肝内、肝外胆管慢性进行性纤维化 M : F = 2 : 1 ALP, -GT, (ALT, AST) 自身抗体p-ANCA65 87% 伴有HLA-DR 3, 非DR 4 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样 纤维化，胆管闭塞和消失 PSC临床表现 黄疸 ALP，GGT升高 自身抗体阳性：pANCA（6090） 6080%伴有溃疡性结肠炎 UC PSC UC: 4% PSC PSC: 80% UC this bile duct in a case of sclerosing cholangitis is surrounded by marked collagenous connective tissue deposition. ERCP MRCP PSC的治疗 u内科治疗: 免疫抑制剂？他克莫司(FK506) UCDA：20-25mg/kg/d u内镜及介入治疗 内镜下Oddi括约肌切开术、内镜下扩张 术、经乳头内镜下放置内支架及胆道灌洗 经皮肝穿扩张胆管或置管等 u外科手术: 肝移植：术后5年生存率为60%89% 自身免疫性肝病的特殊表现 u重叠综合症 Overlap Syndromes (OLS) u自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitis (AIC) 重叠综合症 定义：兼有两种自身免疫性肝病形式，如AIH和 PBC，AIH和PSC或PBC和PSC。 同时存在 先后出现 互相转化 常常需要采取联合治疗。 重叠综合症 Autoimmune hepatitis Autoimmune cholangitis Chronic Hepatitis PBC PSC Cryptogenic hepatitis 28% 13% 10% 11% 1020% U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99 AIH / PBC重叠综合征 PBC 1) ALP大于正常2倍或 GGT大于正常5倍 2) AMA阳性 3) 肝活检明显的胆管损害 AIH 1) ALT大于正常5倍 2) 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性 3) 肝活检显示中重度的汇管区或 界面淋巴细胞性碎屑坏死 Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301. AIH / PSC重叠综合征 常见于儿童和青少年 AIH / PSC重叠综合征诊断 ERCP或MRCP 组织学证据：PSC, AIH 溃疡性结肠炎或克罗恩病 高水平IgG SMA或/和ANA阳性, p-ANCA可阳性 GGT, ALP, ALT, AST升高 AIH和HCV重叠综合征 u HCV感染者65%可出现低滴度ANA, SMA或抗甲状腺抗体。 u 约7%可出现低滴度抗LKM-1抗体。 u AIH患者检测抗HCV抗体可出现假阳性 ，需要检测HCV RNA确定。 U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99 自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitis (AIC) uAMA阴性PBC uANA高滴度或SMA阳性，IgM增高 u兼有胆汁淤积和肝细胞损害： GGT, ALP及ALT, AST u病理与PBC相似 u排除其他病因，如饮酒，药物等 Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:12311238. AIC和PBC比较 Vierling JM. Clin Liver Dis 8 (2004) 177194 重叠综合征的治疗 AIC (AMA- PBC): UDCA 13 15 mg/kg/d AIH/PBC: UDCA, 激素(ALT5-10-fold) AIH/PSC: UDCA 15-25 mg/kg/d, (+激素) AIH/HCV: AIH HCV (ANA 1 : 320):激素 HCV AIH (ANA 1 : 320): IFN + Riba PouponR, ClinLiver Dis2003;7: 868-878 ChazouillresOet al. Hepatology1998;28:296- 301CzajaAJin: LeuschnerU, BroomU, StiehlA, Kluwer2004, 132-146 SaraccoGet al. J Hepatol1