盐酸小檗碱片工艺规程（新版药典）课件

产品工艺规程产品工艺规程 盐酸小檗碱片盐酸小檗碱片 YanSuanYanSuan XiaoBoJianXiaoBoJian PianPian 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 1 页 共 16 页 盐盐酸小檗碱片工酸小檗碱片工艺规艺规程程 颁发部门： 质量部 修订草人：审核人：批准人： 生效日期：起草日期：审核日期：批准日期： 文件编码： 分发部门质量部、生产技术部、口服固体制剂车间 变更记载： 修订号 批准日期 生效日期 变更摘要： 1、目的、范围及责任 目 的：制订盐酸小檗碱片生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作 的依据。 适用范围：盐酸小檗碱片的生产。 责 任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产技术部、 质量部负责监督该规程的实施。 2、引用标准引用标准 2.1 中华人民共和国药典（2010 版）二部 3、产品名称及剂型：产品名称及剂型： 3.1 产品名称：盐酸小檗碱片 3.2 汉语拼音：Yansuan Xiaobojian Pian 3.3 剂型：片剂 3.4 批准文号：国药准字【2000】XXXX 产品概述：产品概述： 4.1 性状：本品为黄色素片。 4.2 功能与主治：抗菌药，用于痢疾杆菌引起的肠道感染等症。 。 4.3 用法与用量：口服成人次 013 片，日 3 次。 4.4 规格：0.1g。 4.5 包装规格：24 片/板1 板/盒200 盒/箱。 4.6 有效期：三年。 4.7 贮藏：遮光、密封保存。 5. 产品处方：产品处方： 5.1 工艺处方 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 2 页 共 16 页 盐酸小檗碱 100g 聚山梨酯 80 1.5ml 淀粉 44g 羧甲基淀粉钠 1.4g 95%乙醇 26g 硬脂酸镁 1g 共制成 1000 片 5.2 生产处方： 盐酸小檗碱 30.0 kg 聚山梨酯 80 450ml 淀粉 13.2 kg 羧甲基淀粉钠 0.42kg 95%乙醇 7.8 kg 硬脂酸镁 0.3 kg 共制成 30 万片 6.工艺流程图工艺流程图 6.1. 工艺流程 盐酸小檗碱 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 3 页 共 16 页 30 万级洁净区 润湿剂 压 片 板装内包装 淀 粉 配 料 外包装材料 PVC 片材铝 箔 盐酸小檗碱 片成品 板装外包装 制 粒 干 燥 整 粒 总 混 检 验 入 库 混 合 配 制 润滑剂崩解剂 7 7、制剂操作过程和工艺条件、制剂操作过程和工艺条件 7.1 取工艺处方中 盐酸小檗碱粉碎，过100 目筛，加淀粉44 g，混匀，用聚山梨 酯 80 的 80%乙醇制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，混匀，压片，制成 1000 片，即得。 8、批批 量量 8.1 根据我公司口服制剂车间SYH-200 型三维运动混合机的空白物料验证， 结合本公司实际情况，试生产批量定为30 万片，符合 GMP 规范的批量划分 原则。 8.2 每 批： 30 万片。 9、生生产产工工艺艺及及操操作作要要求求 9.1.原辅料的处理： 9.1.1 从原辅料暂存间领取盐酸小檗碱，按规定的筛目将盐酸小檗碱用（100 目）进行粉 碎处理。其它辅料淀粉、羧甲基淀粉钠过 100 目筛，硬脂酸镁过 40 目筛。 9.2 备 料：按批生产指令批用料量进行备料，准确称取 盐酸小檗碱 30.0 kg、 聚山梨酯 80 450ml、淀粉 13.2 kg 、羧甲基淀粉钠 0.42kg 、95%乙醇 7.8 kg、硬脂酸 镁 0.3 kg，结余料退料，贴上状态标志，并作好记录。 9.3 混合与 制粒 9.3.1 润湿剂配制 配制 80%乙醇：需 95%乙醇量为 X=M80%/95%，其中 M 为需 80%乙醇的量。 配制过程：将纯化水加入到称好的 95%乙醇中搅拌均匀后，合格后将处方量的 450ml 聚 山梨酯 80 加入 80%乙醇中，搅拌均匀。 9.3.2 湿法混合制粒 将 30.0 kg 盐酸小檗碱及 13.2 kg 淀粉依次投入 HLSG250 湿法混合制粒机中，以速搅拌 混匀，搅拌时间 120 秒，后加入上述润湿剂，以速搅拌，速切碎，制粒时间 120 秒。 盐酸小檗碱属轻质粉末，味极苦，干混合过程中，锅内壁会粘附原辅料，需用刷子轻轻 刷下，制粒过程中，以速搅拌，速切碎，严格执行工艺时间。 9.4 沸腾 干燥 本品采用沸腾干燥，设定干燥温度为 60，干燥时间控制 10-15 分钟。干燥过程中要随 时注意观察容器内物料情况，防止结块、塌床现象发生，如果发生结块、塌床现象要立 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 5 页 共 16 页 即打开鼓噪按钮进行鼓噪，防止颗粒结块、变形、破粒。每次开机前，要检查捕集袋是 否扎紧，是否有损坏情况，无误后，方可进行干燥操作。捕集袋要定期清理，防止吸附 粉尘太多，以影响干燥效果。换品种清场时，要彻底清洗。干燥完毕的颗粒装入到不锈 钢桶中，称重，挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写生产记录，其水分 控制 7.09.0。 9.5 整粒、总混 9.5.1 整粒过程 将干燥后的颗粒用 ZYK-160 颗粒机进行整粒，整粒筛网为 18 目尼龙网。将整粒后干颗粒 放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上物料卡，标明品名、 批号、规格、加工状态、数量、日期等。 9.5.2 总混 将整粒后的盐酸小檗碱颗粒投入SYH-200 三维运动混合机中，并加入羧甲基淀 粉钠 0.42kg 、硬脂酸镁 0.3 kg ，开启混合机， 混合 20 分钟， 混合完毕后将颗粒放 入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、 批号、数量等，填写请验单， 送中间站， 作好进站 记录。 9.6 压 片 9.6.1 安装冲模，设定运行参数，根据片重调整压片机准备压片，压片开始，每 15 分钟检 查一次片重，作好记录。操作工取样检查素片外观、平均片重、重量差异（每次取 10 片） 和脆碎度。操作工检查合格后，经在线 QA 员复检合格，进行连续压片。将压好的素片 用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面 等次品，称重，逐个挂上物料卡，标明品名、批号、数量等，填写请验单，送中间站， 作好进站记录。 片重差异限度为7%，硬度：5.0-7.0kg，溶出度限度为标示量的 75%。 9.7 铝塑包装 9.7.1 领取检验合格的盐酸小檗碱素片，并核对药品品名、批号、数量、规格、检验报告 单、铝箔品名、数量、检验单、包药规格与模具是否相符，核对无误后，按DPB-250F 型平板式自动泡罩包装机标准操作规程操作。检查机器可以正常运转后，接通压缩空 气，并将 PVC 片和铝箔装好。按上加热、下加热、热封按钮，达到设定温度上加热板温 度 115、下加热板温度 105、热封温度 145，后，按启动按钮，试运转，观察成形 气泡、热封、冲裁是否正常，达到包装要求后将药片加入药斗，将开关拔向自动位置进 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 6 页 共 16 页 行包装，包装时应随时挑出毛边，透气，碎粒、少粒、破板等不合格品，其包装规格为 24 片/板。填好物料卡，转入外包装工序。 9.8 外包装 9.8.1 外包装前核对药品品名与包装物是否相符，核对小盒、说明书、大箱的检验报告单 及产品批号、生产日期和有效期至等印字是否准确、清晰。核对无误后按包装岗位 SOP 进行操作，操作顺序为 1 板铝箔板（24 片）同 1 张说明书装 1 小盒，200 小盒装 1 箱， 上下箱口用封箱胶带封贴，置自动捆扎机上捆扎，松紧度以不捆坏大箱为度。同时 QA 按 取样标准取样，对成品进行性状、鉴别、重量差异、溶出度、含量测定和微生物限度的 检验。合格后发放成品合格证。包装规格： 24 片/板1 板/盒200 盒/箱。 9.9 入 库： 9.9.1 将检验合格的成品登记品名、批号、数量，缴入成品库，放置指定地点，批与批之 间，不同品种之间应有明显界限不得混放。 1010、质量监控、质量监控 工 序监控点监控项目监控频次 原辅料检验合格证、规格每 批 备 料 称 量校验证、衡器、数量每 次 制粒、干燥颗 粒温度、水分随时/班 混 合物料数量、时间、均匀度，辅料加入量每 次 混 合 混合颗粒性状、数量、水分每 批 平均片重15 分钟/次 片重差异、硬度1-2 次/班压 片 片 芯 溶出度、外观一次以上/班 泡罩机转速、温度、压合、冲裁随时/班 铝 箔检验单、印字、批号每 批 压后铝塑板批号、粒数、成形、数量、外观每 批 检验单、品名、批号、数量、每 批 说明书 折叠随时/班 小 盒 检验单、品名、批号、数量每 批 装小盒 半成 品 装盒、贴封、成形随时/班 大 箱 检验单、印刷内容、印批号每批 铝塑包装 装大箱 半成 品 装箱单、数量、贴胶带、捆扎随时/班 入 库 成 品整洁，分区，货位卡，数量每 批 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 7 页 共 16 页 11.工工艺艺卫卫生生和和环环境境卫卫生生 11.1 工艺卫生 人员进入不同生产区必须按相应的工作服更衣标准操作规程进行洗手、更衣、 消毒方可进入相应生产区域。 物料进入不同生产区须按物料进入相应生产区域的标准操作规程从各自通道进 入生产区。 备料 、制粒 、干燥、整粒总混、压片、 铝塑包 装在洁净区内进行，外包装 在一般生产区进行。 工场内墙壁、地面、天花板应平整、光滑，门窗应严密，并保持清洁。 工作前须用臭氧消毒120 分钟以上，同时作好清洁，保持窗户明亮，无尘， 地面无积水，无杂物，无与生产无关物品。 备料 、制粒、干燥、整粒总混、压片、 铝塑包装 岗位工作服必须每班换洗 一次， 外包装 岗位工作服 3 天洗一次。 生产设备应保持清洁、无油、无尘埃，无跑、冒、滴、漏现象，所有生产设备 均需持有卫生状态标识和运行状态标识卡。 11.2 环境卫生 11.2.1 一般生产区 地面整洁，门窗玻璃、墙面、顶棚洁净完好，设备、管道、管线排列整齐并包 扎光洁，无跑、冒、滴、漏现象，定期清洁、维修并记录。 设备、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗标准。 生产场所不得吸烟，吃食品，不得存放与生产无关的物品和私人杂物。不得大 声喧哗。 11.2.2 30 万级洁净区 除符合以上一般生产区的要求外，还必须做到设备、容器、工具、管道保持清 洁，经常消毒。 生产物料未彻底清洁前不得进入洁净区。 区域内的温、湿度控制应符合GMP 的规定 ,一般温度为 18-26，湿度 4565%。 质量部要指定专人定期检查本区域工艺卫生及洁净度，检查后并记录。 12.本产品工艺规程所需本产品工艺规程所需 SOP 名称和要求名称和要求 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 8 页 共 16 页 12.1.本产品工艺规程所需 SOP 编 号SOP 名称 粉筛岗位标准操作规程 制粒岗位标准操作规程 颗粒干燥岗位标准操作规程 整粒岗位标准操作规程 总混岗位标准操作规程 压片岗位标准操作规程 铝塑包装岗位标准操作规程 产品批号打印岗位标准操作规程 外包装岗位标准操作规程 中间站岗位标准操作规程 电子秤标准操作规程 HLSG250 湿法混合制粒机标准操作规程 GFG-120 高效沸腾干燥机标准操作规程 ZYK-160 颗粒机标准操作规程 SYH-200 三维运动混合机标准操作规程 ZP35A 旋转式压片机标准操作规程 DPB-250F 铝塑泡罩包装机标准操作规程 HP-241B 热打码机标准操作规程 HLSG250 湿法混合制粒机清洁消毒标准操作规程 GFG-120 高效沸腾干燥机清洁消毒标准操作规程 ZYK-160 颗粒机清洁消毒标准操作规程 SYH-200 三维运动混合机清洁消毒标准操作规程 ZP35A 旋转式压片机清洁消毒标准操作规程 DPB-250F 铝塑泡罩包装机清洁消毒标准操作规程 HP-241B 热打码机清洁标准操作规程 交接班管理规程 批生产记录管理规程 30 万级洁净区清洁消毒标准操作规程 地漏清洁、消毒规程 HLSG250 湿法混合制粒机维护保养规程 GFG-120 高效沸腾干燥机维护保养规程 ZYK-160 颗粒机维护保养规程 SYH-200 三维运动混合机维护保养规程 ZP35A 旋转式压片机维护保养规程 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 9 页 共 16 页 12.2 要求 生产操作员应按照岗位SOP 所规定的内容操作。 QA 人员、生产管理员须依照相应SOP 规定项对生产过程严格监控。 13. 原原辅辅材材料料、 中中间间产产 品品、成成品品质质量量标标准准和和技技术术参参数数及及贮贮存存条条件件。 13.1、原辅料质量标准、贮存条件 及复检前最长储存期 品 名执行标准贮 存复检前最长贮存期 盐酸小檗碱 TYTS0200901 密封保存2 年 聚山梨酯 80 TY-TS0209101 遮光，密封保存2 年 95%乙醇 TY-TS0208701 置通风干燥处2 年 药用淀粉 TY-TS0209201 密闭保存2 年 硬脂酸镁 TY-TS0209301 密闭保存2 年 羧甲基淀粉钠 TY-TS0209401 密闭，在干燥处保存2 年 13.2、半成品质量标准、成品法定标准、企业内控标准及依据： 13.2.1 盐酸小檗碱片混合颗粒质量标准 检验项目半成品质量标准 性 状本品为黄色的颗粒。 水 分7.09.0% 含 量94.0106.0% 贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限 3 个月。 13.2.2 盐酸小檗碱素片质量标准 检验项目半成品质量标准 性 状本品为黄色片。 重量差异7% 溶出度 限度为标示量的 75% 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限 3 个月。 13.2.3 盐酸小檗碱片成品法定标准、企业内控标准及依据 检验项目法定标准内控标准 性 状本品为黄色片本品为黄色片 DPB-250F 铝塑泡罩包装机维护保养规程 HP-241B 热打码机维护保养规程 空调机维护保养规程 臭氧发生器维护保养规程 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 10 页 共 16 页 鉴 别 1、溶液反应应呈正反应 2、溶液反应应呈正反应 3、滤液应显氯化物的鉴别反应 1、溶液反应应呈正反应 2、溶液反应应呈正反应 3、滤液应显氯化物的鉴别反应 溶出度限度为标示量的 70%限度为标示量的 75% 检 查 重量差异 7.5%7% 含量测定 本品含盐酸小檗碱应为标示量的 93.0%107.0% 本品含盐酸小檗碱应为标示量 的 94.0%106.0% 微生物限 度 细菌数1000cfu/g 霉菌和酵母菌数100cfu/g 大肠埃希菌不得检出 细菌数800cfu/g 霉菌和酵母菌数80cfu/g 大肠埃希菌不得检出 贮 藏遮光，密封保存 13.2.4 包装材料质量标准及内包材包装前的最长使用时间 包装材料执行标准内包材包装前的最长使用时间 药用 PVC TYTS0211601 1 年 盐酸小檗碱片铝箔 TYTS0211701 1 年 盐酸小檗碱片说明书 TYTS0211801 2 年 盐酸小檗碱片小盒 TYTS0211901 2 年 盐酸小檗碱片大箱 TYTS0212001 2 年 14.所需进行验证关键工序及工艺验证具体要求所需进行验证关键工序及工艺验证具体要求 类 别序 号名 称主 要 验 证 内 容 1设备清洗物理检查、残留量、微生物限度验证、清洁效期验证 工 艺 2产品工艺粉碎、制粒干燥、整粒总混、铝塑包装、外包装验证 1515、原辅料消耗定额、原辅料消耗定额 原辅料利用率95%（50 万片） 品 名定额（单位 kg/ml）品 名定额（单位 kg/ml） 盐酸小檗碱 31.5 羧甲基淀粉钠 0.44 聚山梨酯 80 472.5 硬脂酸镁 0.32 药用淀粉 13.9 95%乙醇 8.20 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 11 页 共 16 页 1616、包装材料消耗定额：每、包装材料消耗定额：每 3030 万片（万片（6363 件）件） 包装物名称单 位理论用量消耗率消耗定额 盐酸小檗碱片铝箔 101% 药用 PVC 101% 盐酸小檗碱片说明书张 12500101%12625 盐酸小檗碱片小盒个 12500101%12625 盐酸小檗碱片大箱个 63100%63 1717、物料平衡、物料平衡 17.1 粉碎工序 平衡计算： 实出量+剩余量损耗量 领用总量 100% 要求限度 ：99%限度100% 17.2 总混工序 平衡计算： 实出量+剩余量损耗量 混前总量 100% 要求限度：99%限度100% 17.3 压片工序 平衡计算： 实出总量+各物料的结余量+损耗量 理论产量 100% 要求限度：98%限度102% 17.4 铝塑包装工序 平衡计算： 包装品量+剩余量+废品量 待包装总量 100% 要求限度：99%限度100% 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 12 页 共 16 页 17.5 总成品率 实际总成品数 理论总成品数 100% 要求限度：97% 17.6 包装物料平衡计算 平衡计算： 实际使用数+损耗数 理论使用数 100% 要求限度： 铝 箔 PVC 说明书小 盒大 箱 101%101%101%101%100% 17.7 要 求 收 率：如超出上述范围，应查明原因，在小偏差范围内，应及时上报车间主任和 QA 监督员进行处理，并填写偏差记录；出现较大偏差时，应及时上报生产 技术 部和质量部进行处理。 平 衡： 当包装材料平衡率和产品平衡率不在此范围内时，应查及时明原因，填写 偏差记录，并上报生产技术 部和质量部进行处理。 18.设备一览表及生产能力设备一览表及生产能力 名 称型 号生产能力数量 FG-300 粉碎机FG-300100-200 kg/h1 HLSG250 湿法制粒机 HLSG250 每批可制湿颗粒 1001 ZYK-160 颗粒机 ZYK-16030200/h 1 GFG120 沸腾干燥机 GFG120 120/次1 SYH-200 三维运动混合机SYH-200最大装料量 140kg ZP35A 型旋转式压片机ZP35A15.1 万片/小时1 DPB-250F 平板泡罩包装机DPB-250F3.6-23.1 万（按 10 粒/板，4 板/次计 算） 1 19. 技术安全及劳动保护技术安全及劳动保护 盐酸小檗碱片生产工艺规程 第 13 页 共 16 页 19.1 设备安全 19