变应性支气管肺曲霉菌病（abpa）（）课件

1 变应性支气管肺曲霉菌病 （allergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA） 曲霉菌 - 菌丝细而规则，中间有隔，45o角的Y型分支，不易弯曲 - 孢子：圆形，卵圆形，直径约 510m 定义 nABPA变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于 支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的 一种肺部疾病。 n其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原 呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管 扩张。 流行病学 n最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中 约占1 20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，而 入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为38.6%。在 肺囊性纤维化(CF)病人中约占2 15%。 n发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。 n发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。 n多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。 发病机制 1 n曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出菌丝， 菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏 气道上皮细胞，降解细胞外基质中的蛋白质，使抗原能够通过 上皮细胞层；曲霉菌素还可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲 霉的吞噬，使曲霉得以在气道中长期定植。 曲霉是导致哮喘发作的重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引 起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80 %90%。 、 烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可 表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲 霉菌球等，以及各种形式的过敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌 性哮喘。 发病机制2 n宿主免疫反应及气道炎症： 当曲霉被遗传易感个体吸入后，产生芽孢和菌丝，激活T淋巴 细胞，释放IL4、IL-5及IL-13，并分泌IgE和IgG抗体，作 用于肥大细胞、嗜酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，导致血清总 IgE和曲霉特异性抗体升高以及局部嗜酸粒细胞浸润，引起气 道壁及周围肺组织炎症反应。因此，ABPA是由多种炎症细胞 、炎症介质和细胞因子参与的免疫反应，主要包括速发型和 迟发型变态反应。 n遗传因素： 人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与 ABPA的发病有相关性。 IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4链受体 多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。 发病机制3 n临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。 n约有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰 n约90%的患者哮喘发作。 n肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15的患者可闻及湿性罗音， 约16%的患者可见杵状指。 n随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭。 临床表现 n外周血嗜酸粒细胞计数升高 n痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性 n血清总IgE抗体明显升高，1000IU/ml可诊断ABPA n血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高 n血清烟曲霉沉淀试验阳性 辅助检查 n 曲霉皮肤试验： 皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照， 生理盐水为阴性对照。 烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。 先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者 则可排除ABPA。 皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。 皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。 辅助检查 n胸部X线或CT： 胸部影像学特异性表现为中心性支气管扩张，约占 69%76%。 可见黏液栓形成。 游走性和反复性肺部浸润影。 部分患者肺不张。 树芽征及马赛克征等。 辅助检查 12 n支气管扩张 以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支气管轮廓较普通 支扩及继发牵拉性支扩更为柔和纡曲, 受累范围较长时类似 静脉曲张样改变。 原因可能与 ABPA 的支扩主要由于支气管腔内黏液栓充填 、阻塞引起,且病程反复、漫长,除非到晚期一般无管壁破坏 、纤维组织增生；而普通支扩及继发牵拉性支扩的发病过程 中支气管壁平滑肌、 弹性纤维破坏,周围组织牵拉等因素明 显不同。 辅助检查 n黏液栓： 支气管黏液栓有呈棒状、 V 字形、 Y 字形等, 由于常与扫描 平面垂直,圆形、 蝌蚪状者或葡萄串状更为常见。 黏液栓咳出后，呈支气管扩张表现，主要以段或亚段等较大 支气管扩张为主，远端支气管显示正常。这与普通支扩病变 长期存在明显不同，证实ABPA 的中心性支扩主要由于黏液 栓塞引起。 ABPA 的变异型放射学表现也可以是仅见孤立存在的黏液栓, 肺内基本无实质改变。 13 辅助检查 n树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。 树芽征反映扩张的小叶中心性细支气管管腔被黏液、 脓液或 其他炎性物质等填塞且常伴有细支气管周围炎的一种病理状 态。 可见于结核的支气管内播散、 感染性细支气管炎、 囊性纤 维化、 泛细支气管炎等。 由于ABPA 存在细小支气管小叶中心性的非干酪性肉芽肿性 炎的病理过程,所以在HRCT 上也常出现树芽征样表现。 14 辅助检查 15 16 17 18 n肺功能肺功能： 急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。 气道可逆性试验的阳性率为31%56%。 慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能 障碍及弥散功能障碍。 肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。 辅助检查 n病理 典型的病理学特征： 支气管腔内黏液栓塞 富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细 支气管 嗜酸粒细胞性肺炎 中心性支气管扩张 辅助检查 Rosenberg-Patterson诊断标准 ：（1977 1982） 主要标准： 1、发作性哮喘； 2、烟曲霉皮肤试验呈速发阳性反应； 3、血清总IgE抗体水平升高； 4、血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体 升高； 5、肺部浸润影； 6、外周血嗜酸粒细胞升高； 7、中心性支气管扩张； 8、血清曲霉沉淀试验阳性 次要标准： 1、痰涂片可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性； 2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰； 3、烟曲霉皮肤试验III型变态反应阳性。 诊断标准 满足主要标准中的7项（必须 包括第7项）则可确诊ABPA 满足主要标准中的6项则诊 断ABPA的可能性很大 Greenberger诊断标准（1991） 符合上述主要标准中14及7 条者可诊断为有中心性支气管 扩张的ABPA（ABPA-CB） 符合15条者可诊断为无中 心性支气管扩张仅有血清学阳 性的ABPA（ABPA-S） ABPA-S可能是疾病的早期或 曲霉侵袭性小 而ABPA-CB可能为疾病晚期， 其肺功能多有不可逆性改变 2008年美国感染学会制定的 曲霉病诊治指南中提出诊 断ABPA的标准要 7项主要标准 1、发作性哮喘； 2、外周血嗜酸粒细胞增多； 3、曲霉抗原皮试呈速发阳性反应； 4、血清曲霉变应原沉淀抗体阳性； 5、血清总IgE抗体水平升高； 6、游走性或固定性的肺部浸润影； 7、中心性支气管扩张。 次要诊断标准包括 1、多次痰涂片或培养曲霉阳性； 2、咳褐色痰栓； 3、血清曲霉特异性IgE增高 4、曲霉变应原迟发型皮肤反应阳性 诊断标准 主要条件和次 要条件各符合 2条以上就可 作出诊断。 所有哮喘患者 曲霉过敏原皮试 阳 性 阴 性 检测血清总IgE抗体水平 每2年重复皮试检查 1000U/ml 5001000U/ml 500U/ml 胸部X线 胸部高分辨CT 烟曲霉特异性IgE/IgG抗体 外周血嗜酸粒细胞计数 烟曲霉沉淀抗体 烟曲霉特异性IgE/IgG抗体 每年随诊血清总 I gE抗体水平 高于对烟曲霉过敏的 哮喘患者2倍 否 是 每6周复查血清总IgE抗体水平 如果升高1000IU/ml 按ABPA进行治疗 变应性支气管肺 曲霉病诊断流程 24 真菌致敏的严重哮喘 (severe asthma with fungal sensitisation， SAFS)。 n真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性 哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，称为SAFS。 nSAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱 发的哮喘病例中，10的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。 n两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管 扩张特征等。 n目前尚不清楚SAFS与ABPA的关系。 鉴别诊断 根据临床及影像学表现，ABPA可分为以下5期 n急性期（I期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等； 影像学可出现肺部浸润影；血清总IgE抗体常1000IU/ml， 血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；激素治疗有 效 n缓解期（II期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学 正常或至少在6个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗6 12周后血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% 50%；若 停用激素超过3个月无病情恶化，称为“完全缓解期” 疾病分期 n复发加重期（III期）：大约有25%50%的患者可复发，再度 出现急性期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性） ，血清IgE抗体水平升高2倍，激素治疗反应仍良好。 n激素依赖期（IV期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激 素减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性） ，血清总IgE抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治 疗。 n纤维化期（V期）：患者症状加重，口唇发绀，可出现低氧血 症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X线CT显示肺纤维化，可出现 肺动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。 多数患者血清总IgE抗体及血清曲霉特异性IgE抗体异常，激 素疗效较差。 疾病分期 n治疗目标： 控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，尽 可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺组织出现不可 逆性损害 n治疗原则： 首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用 根据病程分期决定治疗方案 应避免暴露于高浓度曲霉环境 治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等 治疗 28 治疗 激素治疗：首选口服激素。 治疗方案： n 泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次 ，治疗68周，然后根据病情试行减量，每2周减量510mg至 停药，应每68周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学。 n泼尼松0.75mg.kg-1.d-1持续6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持续6周， 之后每隔6周减量5mg，持续治疗总疗程至少612个月，每68 周复查1次血清总IgE抗体水平并持续1年。 n吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，不建 议采用吸入性激素用于ABPA的初始治疗。 治疗 30 Stevens DA，Schwartz HJ， Lee JY， et al. A randomized trial of Itraconazole in allergic bronchopulmonary as pergillosis .J N Engl J Med, 2000, 342: 756- 762. 治疗 一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究： n 28 例糖皮质激素依赖性 ABPA 患者，使用伊曲康唑 200 mg 每天 2 次， 治疗反应率为 46%， 而对照组为 19% (P = 0.04) 。 n 反应率定义为：糖皮质激素剂量减少至少 50%.，IgE 下降至 少 25% 以及至少以下一项：运动耐力或肺功能改善至少25% 或肺部阴影减少或消失。 n 治疗的耐受性很好，两组没有差异。 n 在随后的开放性 16 周观察中，伊曲康唑减量至每天 1 次 200 mg。双盲期没有治疗反应的患者中 36%取得了治疗反应。 31 治疗 n将 ABPA 症状稳定的 29 例患者随机分为 2 组：伊曲康唑 每天 400 mg 或安慰剂，16 周。 n治疗组急性加重的发生率显著下降， 同时组患者痰液中嗜 酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白减少。血清总 IgE 和 IgG Af 降低。 n伊曲康唑治疗后肺功能的变化不明显。 Wark PAB Hensley MJ Saltos N et al. Anti inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis a randomized controlled trial J . J Allergy Clin Immunol. 2003, 111: 952- 957. 32 这两项研究证明了不管是在稳定期或糖皮质激素依赖的 ABPA 患者, 伊曲康唑均有其治疗价值。 n共识:ABPA可以使用抗真菌药物。 n困惑：联合抗真菌治疗是否会对患者的长期预后有影响？ -目前还不清楚 何时使用？ 如何判断治疗有效？ 是否需要检查真菌清除状况或真菌负荷？ 治疗的疗程？ 对长期预后的价值？ 楚 治疗 n伏立康唑对囊性纤维化合并ABPA有效，可减少激素用量并降 低IgE抗体水平，但肺功能改善不明显。 n伏立康唑可作为治疗ABPA的二线抗真菌药物 n有报道采用重组抗IgE抗体治疗ABPA可获得良好效果 治疗 34 免疫功能正常宿主： n ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）。 n起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减量。 nABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.51.0mg/kg/d治 疗 1 2周，之后612周在临床缓解的前提下使用泼尼松 0.5mg/kg，隔天1次； n随后进一步逐渐减量至患者本次急性发作前的剂量。 2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗疗指南 治疗 35 n轻度发作的ABPA：使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂 以及白三烯受