内皮动脉粥样硬化的起源与治疗新靶课件

内皮： 动脉粥样硬化的起源与治疗新靶点 ACEI治疗心血管疾病高危患者的证据 动脉粥样硬化的实质：炎症疾病 ACEI ：双系统保护作用、抗动脉粥样硬化 高亲和力ACEI 更好改善内皮功能 从中间终点到临床终点：新证据改写新指南 内 容 对广泛高危患者（左室功能良好）在现行治疗基 础上使用ACEI能否降低心血管发病率和死亡率？ HOPE 研究目的 HOPE Study Investigators N Engl J Med 2000;342:145-153. 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 01500 下降22% P 0.001 5001000 到达主要终点 患者百分比 The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 随访天数 安慰剂 ACEIACEI HOPE: 主要终点 (MI, 中风, 心源性死亡) ACEI使主要不良事件 显著下降22 ACEI：超越降压、保护心脑肾 The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 流行病学调查证实： 收缩压下降3.3mmHg，可以使中风下降13，心梗下降5 HOPE研究中，高亲和力ACEI使收缩压下降3.3mmHg 但中风发生率显著下降32，心梗的发生率亦显著下降20 研究者的结论： ACEI拥有独立于降压作用以外的心血管保护作用 HOPE 结论 无可逾越的循证医学证据证明： ACEI 对减少主要心血管事件(死亡, MI, 卒中, 血运重建和心 衰)发生及减少新发糖尿病有显著益处 ACEI对大量未发现射血分数降低和心衰的高危患者有益 ACEI对极为广泛的心血管疾病高危患者有显著益处， 而且 其降低死亡率/发病率的作用独立于降压作用之外 The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153. ACC/AHA 2002 慢性稳定性心绞痛最新治疗指南 ACEI I 类 ACEI用于所有的冠心病患者 (同时伴糖尿病和/或左室 功能不全) (证据水平: A) IIa 类 对冠心病或其他血管疾病患者使用ACEI (证据水平: B) Class I = 证据表明或公认该措施或治疗实用和有效 Class IIa = 对该措施或治疗的实用性或有效性，证据有矛盾或意见有分歧 Ribbons RJ,et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41: 159-68. ACEI治疗心血管疾病高危患者的证据 动脉粥样硬化的实质：炎症疾病 ACEI ：双系统保护作用、抗动脉粥样硬化 高亲和力ACEI 更好改善内皮功能 从中间终点到临床终点：新证据改写新指南 内 容 危险因素 高血压 糖尿病 组织损伤 (冠心病等) 重构 终末期病变 死亡 Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263. 血管紧张素血管紧张素 II II Ang II在心血管事件链中的核心作用 血管功能障碍 血管病变 靶器官功能异常 (心衰、肾衰) 氧化应激/ 内皮功能障碍 靶器官损害 动脉粥样硬化: AngII启动的炎症反应 Dzau VJ. The cardiovascular continuum in the 21st century. Satellite symposium. 2004 ACC. 血管紧张素 氧化应激氧化应激 VCAM-1MCP-1IL- 6 增殖 脂质过氧化 炎症反应炎症反应 动脉粥样硬化/斑块破裂 血管功能障碍 Dzau VJ. The cardiovascular continuum in the 21st century. Satellite symposium. 2004 ACC. 动脉粥样硬化: AngII启动的炎症反应 内皮功能紊乱内皮功能紊乱 氧 化 应 激 氧化还原状态 指动脉壁正常的氧化代谢（超氧化阴离子和NO保持平衡） 氧化应激 超氧化阴离子生成增加和NO分解，刺激粘附分子表达，并 且促进白细胞对内皮的粘附，最终导致炎症反应 氧化应激： 是CVD危险因子的共同病理结果 高血压 胰岛素抵抗和糖尿病 LDL-C升高 吸烟 高同型半胱氨酸血症 女性雌激素降低 导致氧化应激的物质 L-精氨酸/NO合成酶系统 四氢嘌呤 超氧化物 NADH/NADHP和Ang II p22phox Harrison DG. J Clin Invest. 1997;1002:2153-2157 阴阳失衡导致氧化应激 NO Ang II 氧化应激: 内皮功能紊乱的共同通路 心衰高胆固醇血症高血压糖尿病吸烟 氧化应激 内皮功能紊乱 心衰 氧化应激的后果 改变血管弹性 加剧炎症反应 引起内皮损伤并导致内皮细胞死亡 内 皮 Photograph courtesy of Carl J. Pepine, MD. 内皮：完整的器官 Courtesy of Carl J. Pepine, MD. 正常内皮：阴阳平衡 血管紧张素 II一氧化氮 阴阳失衡导致内皮功能紊乱 血管扩张 生长抑制 抗血栓 抗炎症反应 抗氧化应激 血管收缩 促进生长 促进血栓形成 促进炎症反应 促进氧化应激 血管紧张素 II 一氧化氮 AngII在动脉粥样硬化 形成中起关键作用 Ang II 血脂异常 高血压 胰岛素 生长因子 巨噬细胞 血脂异常 内皮细胞 平滑肌细胞 内皮细胞受损 内皮功能紊乱 增生 迁移 合成 动脉粥样硬化 形成 Dzau VJ. J Mycard Ischemia. 1995;7(suppl 1):6-14. Fuster V. Circulation.1994;90:2126-2146 Raij L. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):13s-18s. Ang II导致动脉粥样硬化 Ang II 在炎症反应中起关键作用 促进粘附分子（如VCAM-1,ICAM-1)和趋化蛋白（MCP-1)表达 促进巨噬细胞的活化和迁移 刺激超氧化产物产生，脂质过氧化和NO的灭活，导致氧化应激 刺激生长因子，细胞因子（IL-6）和金属蛋白酶（如MMP-1,2,9） 导致平滑肌细胞增生，迁移和肥大 导致基质增生和间质纤维化 Gibbons GH. Clin Cardiol. 1997;20(Suppl 2):18-25 12 6 00 35 70 抑制AngII、抗氧化应激 纠正内皮功能紊乱 内皮功能 抗氧化水平 对照 CAD ACEI 对照 ACEI 血管舒张 Ec-SOD水平 Hornig B et al. Circulation. 2001. ACEI治疗心血管疾病高危患者的证据 动脉粥样硬化的实质：炎症疾病 ACEI ：双系统保护作用、抗动脉粥样硬化 高亲和力ACEI 更好改善内皮功能 从中间终点到临床终点：新证据改写新指南 内 容 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang (1-5) Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体AT3受体AT4受体 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 循环RAS vs 组织RAS 循环ACE与组织ACE 循环ACE 10% 组织ACE 90% 循环ACE（内分泌） 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌） 循环系统（内皮） 中枢神经系统 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺 Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;135:937-942. 循环ACE和组织ACE 对心血管系统的影响 Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942 肾脏肾脏 循环RAS 短期作用 组织RAS 长期作用 醛固酮分泌 水/盐重吸收 肾小球 内高压 血管肥厚 血管收缩 心脏 心脏 正性变时作用/ 致心律失常作用 心肌肥厚 AngAng II II ACEI Ang II 减少 缓激肽增加 Ang-(1-7)增加 NO 增加 高亲和力ACEI改善内皮功能、 抗动脉粥样硬化 VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质 合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附 VSMC = 血管平滑肌细胞 Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13 抑制心脏ACE的益处 慢性原发性高血压 左室重构 心肌缺血 冠状动脉扩张 心外膜和微血管血流 刺激神经激素分泌 前列环素合成 心梗后心脏保护 梗死面积 再灌注心律失常 促进心肌代谢 心室重构 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用 肽链 内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 AT1受体 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT2受体AT3受体AT4受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 血管完整性 PAI-1 ？ 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 ACE ACE 洛汀新洛汀新 抑 制 抑 制 Ang-(1-7) Ang-(1-7) 和缓激肽：和缓激肽： 协同拮抗协同拮抗AngAng的不良作用的不良作用 缓激肽Ang-(1-7) 血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激 Ang II 血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激 升高 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)的血管保护作用 Ang-(1-7)是完整的RAS中重要的7肽物质 拮抗AngII的的病理作用，降低血压，抗增殖 使内皮诱导的NO生成增加 促进VSMC释放前列腺素 抑制ACE，从而升高缓激肽 改善内皮功能的治疗策略： 保持阴阳平衡 ACEI ACEI NOO2- 氧化LDL TNF Ang II 升高Ang-(1-7) 升高缓激肽 OONO- NO2+OH 调节血管弹性：内皮介导血管舒张 基因表达：抑制血管壁增生过程 Britten MB, et al. J Intern Med. 1999;245:315-327. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 * ACEI与其他抗高血压药物比较 对内皮功能的影响 前臂FMD (%) 基线 6个月 利尿剂 （N19） 阻滞剂 （N21） 钙拮抗剂 （N31） ACEI (N35）*P0.01 与 其他组相比 N=106例绝经后妇女 服用研究药物 DBP90 mmHg Rossi R. et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35(suppl A). Abstract 860-1. 0 10 20 30 40 50 46.5 40.5 32.9 34.0 32.1 31.9 Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291. ACEI与其他降压药对高血压 患者血管内皮功能作用的比较 高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47) 最大前臂 血流 (mL/min/100mL 组织） 血压正常 ACEI 钙拮抗剂 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01 左室功能正常冠心病患者应用 高亲和力ACEI试验：指导临床实践 改善内皮功能是产生良好疗效的作用机制 高亲和力ACEI 减少心血管疾病发病率和死亡率 ACEI治疗心血管疾病高危患者的地位 动脉粥样硬化的实质：炎症疾病 ACEI ：双系统保护作用、抗动脉粥样硬化 高亲和力ACEI 更好改善内皮功能 从中间终点到临床终点：新证据改写新指南 内 容 ACEI在血浆和组织中的相对亲和力 血浆 喹那普利拉洛汀新 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 组织 洛汀新 喹那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 高 低 Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L * 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 趋势（TREND）研究： 高亲和力ACEI改善内皮功能 6个月后试验血管 反应的绝对变化 （） 安慰剂 高亲和力ACEI 乙酰胆碱剂量（mol/L） *P 0.0003 喹那普利 vs 安慰剂 P0.002 总体 Mancini GBJ. et al. Circulation. 1996;94:258-265 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 0.4 0.0 -0.4 -0.8 -1.2 高组织亲和力ACEI 更好改善血管内皮功能 平均血流 介导舒张 (%) 喹那普利 (20mg) 依那普利 (10mg) 氨氯地平 (5mg) *p0.02 Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54. * BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化 BANFF试验：结论 冠心病患者的FMD严重受损 高组织亲和力ACEI显著改善FMD，优于低亲和力 ACEI和氨氯地平 高亲和力ACEI能更有效的改善内皮功能 Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A. 1147-54. 35 30 25 20 15 10 5 0 P =NS P = NSP = 0.03 N =149 君往何处（QUO VADIS）试验： 高组织亲和力ACEI降低缺血事件 缺血患者 （） 运动试验Holter临床事件* 安慰剂 喹那普利 40mg *心绞痛，MI，缺血性卒中，或短暂脑缺血发作 Oosterga M,et al. Circulation. 1998;98(suppl):1-636. 不同亲和力ACEI对内皮功能的作用 Horning V, et al. Circulation. 1998;98:2842-2848 直径变化 喹那普利依那普利对照 P0.01 对照 7 6 5 4 3 2 1 0 小 结 组织ACE是影响内皮功能的关键物质，而内皮功能紊 乱在心血管疾病的发生、发展中起决定作用 使用高亲和力ACEI进行的试验表明 高亲和力ACEI降低冠心病患者(无论左室功能正常与否)的 事件发生率 ACEI对组织ACE亲和力的高低直接影响内皮功能 高亲和力ACEI改善冠心病患者的临床预后，无论患者是否 伴有高血压 ACEI治疗心血管疾病高危患者的地位 动脉粥样硬化的实质：炎症疾病 ACEI ：双系统保护作用、抗动脉粥样硬化 高亲和力ACEI 更好改善内皮功能 从中间终点到临床终点：新证据改写新指南 内 容 SECURE研究 SECURE是HOPE研究的一个亚组研究 723例患者随机分入雷米普利2.5mg、10mg/日， 或安慰剂组，平均随访时间长达4.5年 终点：根据颈动脉内膜厚度，评价试验药物对动脉 粥样硬化进展的作用 目的：评估长期应用高亲和力ACEI治疗能否延缓 动脉粥样硬化的进展 Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Circulation. 2001;103:919-925 SECURE: Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E 0.025 0.02 0.015 0.01 0.005 0 * * P=0.028 高亲和力ACEI缩小颈动脉内膜斑块 平均最大IMT斜率 安慰剂 雷米普利 2.5 mg 雷米普利 10 mg ACEI总的疗效：P = 0.033 IMT: Intima-Media Thickness, 颈动脉内膜厚度 mm/年 动脉粥样硬化进展下降 12% 25% Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Circulation. 2001;103:919-925 SECURE: 结论 高亲和力ACEI缩小颈动脉内膜斑块，延缓动脉 粥样硬化的进展 剂量越大，效果越佳 SECURE研究结果与HOPE研究结果相一致 Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, er al. Circulation. 2001;103:919-925 冠心病的优化治疗： 来自EUROPA的新证据 Late-breaking clinical trials, 2004 ACC, New Orleans, Mar 10, 2004 主持 Eric J Topol MD 教务长、首席学术官 心血管医学部主席 Cleveland诊所 Cleveland, 俄亥俄，美国 嘉宾： Carl J Pepine MD 美国心脏病学院主席 主讲： Kim M Fox MD 心脏病中心主任 英国国立卫生署 临床心脏病学教授 皇家医学院 皇家Brompton医院 Willem J Remme MD PhD 医学教授 Sticares 心血管研究基金会 Rhoon-Rotterdam, 荷兰 EUROPA的重要性 在HOPE试验得到良好结果的基础上，进一步研究对 低危冠心病患者，在现有治疗的同时使用ACEI，能否 降低心血管事件发生率 ACEI是否应该用于所有的冠心病患者 理论基础 HOPE已经证明对冠心病高危或伴左心室功能不 全的患者，ACEI 可显著降低发病率和死亡率 ACEI独有的双系统保护作用可抑制动脉粥样硬化 的进程，提示ACEI应用于所有的冠心病患者 ACEI显著降低主要心血管事件达20 主要终点：心血管死亡, 心梗或心跳骤停 高亲和力ACEI 安慰剂 P = 0.0003 RRR: 20% 年 0 2 4 6 8 10 12 14 0 1 2345 n = 12,218 % EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. 所有患者均为低危冠心病患者 糖尿病亚组研究 (PERSUADE) PERSUADE（培哚普利冠心病和糖尿病亚组研究） 是对EUROPA中糖尿病患者（占总研究人群的15 ）进行的亚组研究 Abba H. Gormma and Kim M. Fox Cardiovascular Drugs and Therapy 2001; 15:169-179 结 果 在PERSUADE亚组研究中，冠心病合并糖尿病的患者 应用ACEI，在主要终点和次要终点上的获益与总研究人 群一致。 主要终点危险性下降 19% 致死性和非致死性MI危险性下降 23% 心衰危险性下降 46 Kin F, et al. PERSUADE. Annual Scientific Meeting, ACC 2004 结 论 高亲和力ACEI降低冠心病合并糖尿病患者的心血管 事件发生率 每27例患者，使用ACEI 4年，便可减少1例心源性 死亡或非致死性心梗 Kin F, et al. PERSUADE. Annual Scientific Meeting, ACC 2004 HOPE与EUROPA 基础治疗的比较 *主要是阿司匹林 EUROPA入选患者接受了更加充分的基础治疗， 进一步减少事件发生率更为困难 基线HOPEEUROPA 抗血小板药物 *76%92% 阻滞剂39%62% 降脂药物2958 Kin F, et al. PERSUADE. Annual Scientific Meeting, ACC 2004 结 论 ACEI的疗效是在推荐治疗(抗血小板药, 降脂药, 受体阻滞剂)的基础上取得的，并且各预先设定的 亚组结果相一致 ACEI应被考