保肝药物作用机制及在药物性肝病中的应用20111018放疗科课件

浙江大学医学院附属第一医院感染科 叶卫江 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 五味子作用机制 作用机理说法不一 l证实能减轻因CCl4中毒引起的肝脏损害 l能提高肝细胞微粒体细胞色素P- 450的含量，从而增强肝脏的解 毒作用 l对转氨酶无明显直接灭活作用，未能减少肝细胞膜对转氨酶的通 透性 l与病理改善不同步 l大多数学者研究认为，五味子是一种可逆转氨酶抑制剂 五味子制剂常用品种 l l 护护肝片肝片五味子浸膏、胆汁粉、促肝浸膏、绿豆粉 l l 五酯胶囊五酯胶囊 l l 健肝灵健肝灵五仁醇 l l 肝加欣肝加欣五仁醇、动物胆汁粉 l l 联苯双酯滴丸联苯双酯滴丸 l l 双环醇双环醇( (百赛诺）百赛诺）五味子丙素 百赛诺百赛诺与联苯双酯（DDB）的比较 保肝降酶兼具抗病毒作用保肝降酶兼具抗病毒作用 20012001年年1111月月8 8日上市，北京日上市，北京 协和药厂独家生产协和药厂独家生产 拥有国际自主知识产权拥有国际自主知识产权 国家一类抗肝炎新药，符合国家一类抗肝炎新药，符合 GCPGCP要求要求 保肝降酶作用显著保肝降酶作用显著 8686年荣获布鲁塞尔年荣获布鲁塞尔 尤里卡金奖尤里卡金奖 8686年第三次全国病年第三次全国病 毒性肝炎药物评议毒性肝炎药物评议 会确认会确认 由刘耕陶院士等研制而成由刘耕陶院士等研制而成 百赛诺百赛诺 DDBDDB 百赛诺百赛诺与联苯双酯（DDB）的结构比较 百赛诺百赛诺 DDBDDB 五味子制剂应用体会 v木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期) v适应症：不应作为保肝治疗的首选，对那些因转氨酶持 续不降而心理负担过重的患者可以选用。不提倡湿 热(胆红素 、血脂 、AST)、肝硬化 v副作用：胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 抗炎保肝药物-甘草酸制剂 甘草酸结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸 甘草次酸 葡萄糖醛酸 -葡糖苷酶 分解 甘草次酸抗炎作用机理 竞争类固醇代谢酶4-5-还原酶 膜磷脂 CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱 花生四烯酸 CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱 皮质激素 抑制 抑制 脂加氧酶 环加氧酶 白三烯前列腺素 炎症炎症 磷脂酶A2 甘草酸制剂常用品种 vv甘草酸二胺甘草酸二胺 (体甘草酸) 甘利欣、天晴甘美 vv复方甘草酸单胺复方甘草酸单胺 (体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸) 强力宁、苷力康、美能等 甘草酸粗 提混合物 以体单 铵盐为主 的混合复 方制剂 体甘草 酸二铵 体甘草 酸单铵 （强力宁） （甘利欣） ？ 1948年 1988年 1994年 下阶段 （甘草甜素片） 甘草酸制剂发展史 （天晴甘美） (异甘草酸镁) 甘平 ：治疗肝病新思路！ -甘草酸二铵 磷脂酰胆碱 肠溶胶囊 50mg50mg 甘草酸二铵脂质复合物 异甘草酸镁 ：新型甘草酸制剂 与甘利欣的区别 l合成的镁盐，且纯度更高（98%vs40%） l药动学优势：肝脏靶向性 l疗效优异、安全性更高！ 应用体会 v降酶疗效：确切 v副作用：长期大量用药时可能出现 低钾、水钠潴留、浮肿、高血压 v巩固疗效：不应骤停，宜减量维持 v增强疗效：与多种药物联合疗效 v无效处理：不宜盲目增量或同类联用 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 水飞蓟素类 水飞蓟素（silymarin）是由菊科水飞蓟属植物水 飞蓟干燥种子中提取分离的有效成分的总称，由水 飞蓟宾(silibinin)、水飞蓟宁(silidianim)和水 飞蓟丁(silichristim)3种同分异构体组成 其中水飞蓟宾含量最多，活性最高，药理作用最强 作用机制 主要清除活性氧、对抗脂质过氧化 同时具有抑制一氧化氮的产生、抑制5-脂氧合酶、 保护肝细胞膜、抗肝纤维化、降血脂等药理学效应 对四氯化碳、毒蕈碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损 伤具有保护作用 优点:强力抗氧化性和极低的毒副作用 常用品种 德产:利加隆胶囊 国产:益肝灵片、水飞蓟宾葡甲胺片等 复方制剂:复方益肝灵片（水飞蓟素加五仁醇 ）、肝勃宁胶囊（当药提取物加水飞蓟素）、 水林佳片（水飞蓟素与磷脂酰胆碱复合物）等 国内未引进针剂 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 解毒保肝药物 还原型谷胱甘肽（GSH） N-乙酰半胱氨酸 还原型谷胱甘肽（GSH） 分子结构： 谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 GSH作用机制 参与体内三羧酸循环及糖代谢，使人体获得高能量 激活多种酶，如巯基(-SH)酶、辅酶等，从而促进糖类 、脂肪及蛋白质代谢 参与体内氧化还原过程，能和过氧化物及自由基结合 ，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基 的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基 对重要脏器的损害 主要机制 清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性肝损伤 ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH-PX (H2O2) (H2O) GSH常用品种 泰特泰特 古拉定古拉定 阿拓莫兰阿拓莫兰 凯凯凯凯西莱西莱(含活性巯巯基的甘氨酸衍生物) N-乙酰半胱氨酸 为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自 由基清除剂 作为一氧化氮分子(NO)的载体发挥NO生理效应 ，改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环 发挥肝脏保护作用 治疗醋氨酚过量所致的肝衰竭首选 国内产品 阿斯欣泰针 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 利胆保肝药物 腺苷蛋氨酸（ademetionine） 熊去氧胆酸( ursodeoxycholic acid，UDCA) 腺苷蛋氨酸 v内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 v在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 v参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基 腺苷蛋氨酸甲基(CH3) 质质膜磷脂 CH3 机理之一： 转甲基途径甲基 神经递经递 质质 药药物核酸 腺苷蛋氨酸 CH3 腺苷 高胱氨酸 高胱氨酸 半胱氨酸 谷胱甘肽肽 硫酸盐盐 谷胱甘肽肽 谷胱甘肽肽 牛磺酸 解毒 胆汁酸 硫化 与胆汁酸 结结合 机理之二： 转硫基途径 常用品种 思美泰 喜美新 熊去氧胆酸 ursodeoxycholic acid，UDCA 是人体内源性亲水性胆汁酸，因最早从黑熊胆汁中分 离出而得名 人体内源性胆汁酸以疏水性胆汁酸为主，亲水性胆汁 酸仅占很小比例( 1%3% )。疏水性胆汁酸与脂质高 度亲和，可溶解破坏细胞膜和线粒体膜结构，致使细 胞凋亡或坏死 UDCA作用机制 UDCA可以促进内源性胆汁酸的排泌并能抑制其 重吸收，取代疏水性胆汁酸成为总胆汁酸池的 主要成分，提高胆汁中胆汁酸和磷酯含量，改 变胆盐池成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性 ，起到保护肝细胞膜和利胆作用 免疫调节作用 常用品种 优思福 滔罗特 熊去氧胆酸软胶囊 熊去氧胆酸片 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 易善复 v大豆中提取的“必需”磷脂 多烯磷脂酰胆碱（ PPC ） 多烯磷脂酰胆碱 (PPC) - 双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC) - 棕榈基亚油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC) - 油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC) - 亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC) - 硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC) - 棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC) - 硬脂酰花生四烯酰 (18:0-20:4) PC (SAPC) 94-96% 40-52% 23-24% 12-13% 6-7% 6% 3-4% 1-2% 易善复 的组成 糖蛋白 胆固醇 膜外液体环境 糖酯类 糖类 胞浆 镶嵌蛋白质 表层蛋白质 磷脂双分子层 生物膜的结构与功能 易善复 药理作用之一 v替换生物膜上的内源性磷脂，增加膜流动性 易善复 药理作用之二 v调节膜结合酶系统的活性 解毒酶 抑制细胞色素P450酶系的含量及活性 增强过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）活性 增强谷胱甘肽还原酶活性 脂质代谢酶 增加肝甘油三脂酶、脂蛋白脂酶活性 降低乙酰辅酶A-胆固醇-乙酰转移酶活性 提高胆固醇酯酶活性 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 204060801000 密度 (g/ml) 直径 (nm) 510 VLDL残粒 IDL VLDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL 易善复易善复 药理作用之三药理作用之三 v影响脂蛋白代谢 易善复 其他药理作用 v抗纤维化 降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 抑制肝星形细胞增殖 增强胶原酶活性 肝硬化 间隔 纤维化 静脉周围 纤维化 脂肪 正常 + + + + + + + + + 01234567 年 01234567 肝硬化 间隔 纤维化 静脉周围 纤维化 脂肪 正常 + + + + + + + + + 年 易善复 适应症 l急性或慢性肝炎 l肝硬化 l肝性昏迷 l肝中毒症 l肝脏脂肪变性，胆汁瘀积 易善复 剂量及用法 胶囊：每粒含228mg多烯磷脂酰胆碱 开始时2粒，每日三次（每日最大量不超过6粒） 维持量1粒，每日三次 餐后用足够量的液体整粒吞服 注射剂：每安瓿含232.5mg/5ml多烯磷脂酰胆碱 每天输注2-4安瓿，剂量可增加至6-8安瓿 严禁用电解质溶液稀释 配制好的溶液在输注过程中保持澄清 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 改善微循环 v机理 双向调节调节 血管张张力 改善血液流变变性 v常用品种： 654-2 前列腺素E1(凯时凯时 、赛赛尔、保达新等) 各种活血化淤中药药制剂剂 促肝细胞再生肝细胞生长素 v作用： 蛋白合成，能量代谢 免疫(吞噬细胞) 抗毒，抗纤维化 v近年认识： 暴肝否定 与甲胎蛋白相关性？ v品种：促肝促肝、威佳威佳、因必斯因必斯、肝复肽肝复肽、护甘护甘/肝乐宁、 奥德金奥德金/圣泰、安珐特安珐特/江世肝宁片 复方复方鳖甲软肝片鳖甲软肝片 扶正扶正化淤胶囊化淤胶囊/ /肝平肝平 安安络化纤丸络化纤丸 二十二十五味松石丸五味松石丸 清清肝扶正肝扶正胶囊胶囊 大黄庶虫丸大黄庶虫丸 抗肝纤维化若干品种抗肝纤维化若干品种 内容提要 常用保肝药物及其常用保肝药物及其作用机制 l五味子制剂 l甘草甜素制剂 l水飞蓟素类 l解毒保肝药物 l利胆保肝药物 l必需磷脂类 l其他保肝降酶药 药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤的诊治 指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物，由指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物，由 药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害， 临床表现多样临床表现多样 药物在肝脏的代谢 高水溶性代谢物 第一相反应（ 氧化） 第二相反应（ 结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽S转移酶 环氧化物水解酶 第三相反应 （排泄） 结合的产物，排泄到胆汁 通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等 发病机理发病机理 药物药物 肝损害肝损害 l l 直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞 药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性物质肝毒性物质 l l 非特异性肝毒素非特异性肝毒素 l l 特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素 药物性肝损伤的类型药物性肝损伤的类型 急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤(90%)(90%) l l 急性肝炎型急性肝炎型 l l 急性肝内胆汁淤积型急性肝内胆汁淤积型 l l 混合型混合型 l l 急性脂肪肝型急性脂肪肝型 慢性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤(10%)(10%) l l 慢性肝炎和肝硬化慢性肝炎和肝硬化 l l 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积 l l 肝血管病变肝血管病变 l l 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤 l l 慢性指发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者慢性指发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者 急性药物性肝损伤类型判断急性药物性肝损伤类型判断 以丙氨酸氨基转移酶(ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP)的比值 R 进行判断 l肝细胞损伤型：ALT 2NALT 2N 或 R 5 ,临床特临床特 征类似病毒性肝炎征类似病毒性肝炎 l胆汁淤积型：单纯单纯ALP 2NALP 2N 或R 50%(高度提示)，或30d内下降 50% 提示)，胆汁淤积型的血清ALP或TB 峰值水平在180天 内下降 50% 2007消化病学分会肝胆疾病 协作组诊断标准（2） 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝 酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍 l符合 以 上 诊断标准的+，或前3项中有2项符合，加上 第项，均可确诊为药物性肝损伤 2007消化病学分会肝胆疾病 协作组排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤 或停药后 发生肝损伤的间期15d,发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d(除慢代 谢药物外) 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清 ALT峰值水平在30 d内下降 16天 3 C 停药至检查正常的时间 l胆汁淤积2个月 0 2、除外其它原因 l病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV、 EBV)、酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其它（ 妊娠、血压低下） l完全除外 3 l部分除外 1 l可能有其它原因 1 l可疑其它原因 3 3、肝外症状 l出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸性粒细胞 增多（6%） l4项以上阳性 3 l23项阳性 2 l1项阳性 1 l无 0 4、有意或无意再用药 l出现症状 3 l无症状或未再给药 0 5、所用药物有肝损害报告 l有 2 l无（上市5年内） 0 l无（上市5年以上） 3 药物性肝损伤的诊断评分药物性肝损伤的诊断评分 17 确定 14-17 可能性大 1013 有可能 69 可能性小 6 除外 Maria评分表的缺点 此表简单易行,但对长潜伏期、胆汁淤积 型，停药后演变为慢性和死亡者与Danan 评分表一级不符合达47%，二级不符合达 31% 中华消化杂志 2007;27:439 中华消化杂志 2007;27:439 常见损害肝脏的中草药 雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆 何首乌 蜈蚣 苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑