癫痫的药物治疗策略和进展课件

癫痫的药物治疗策略和进展 荆州市第一人民医院神经内科 赵成三 常用抗癫痫药物 n传统抗癫痫药： 90年代之前上市的称作传统抗癫痫药 苯妥英钠 苯巴比妥 丙戊酸钠 卡马西平 乙虎胺 扑米酮 地西泮 氯硝西泮 n新型抗癫痫药： 近10年上市的称作新型抗癫痫药 加巴喷丁 拉莫三嗪 奥卡西平 托吡酯 左乙拉西坦 氨己烯酸 噻加宾 非尔氨酯 唑尼沙胺 普加巴林 n新一代抗癫痫药疗效与传统抗癫痫 药相当,但它们具有较好的药代动 力学特点,不良反应较少,特别是药 物间相互影响少,因此在药物联合 应用时限制也较少，新型的抗痫药 为一部分传统抗痫药难以控制的癫 痫患者带来了曙光。 抗癫痫药的合理应用 应用抗痫药的前提 在应用抗痫药治疗之前必须明确三个 问题 (1)患者是否为真正的癫痫患者。 (2)患者癫痫的所属类型。 (3)还要明确引起患者癫痫的原因。 只有明确了这三个问题才能对患者采 取正确的治疗。一些久治不逾甚至病 情不断发展的“癫痫”患者有些最终被发 现为非痫的假性发作患者,也有些是因 为对癫痫的发作类型没有做出正确的 诊断所致。 应用抗痫药的时机 患者被确诊为癫痫后何时开始抗癫痫 的治疗也是个不容忽视的问题。抗痫 治疗的开始要考虑许多因素，要衡量 好癫痫发作本身与长期使用抗痫药对 患者造成的影响孰轻孰重的问题。 一般来讲主要遵循如下原则 (1)1年内只有1次发作,但初次发作时无 确切诱因,发作间期头皮脑电图存在明 确痫性放电,应考虑及时治疗 (2)1年内有2次及以上发作次数者,即使 未发现病因,即应开始抗癫痫治疗。 (3)抗癫痫药长期应用的潜在不良反应也 是决定开始治疗的时间和选药的重要 因素。 (4)患者的职业、所处环境、心理因素,是 否从事特殊的高危工作,是否计划怀孕 等个人因素,以及患者和家属的依从性 也是决定开始治疗的重要条件。 (5)发作较轻及发作极为稀少,不影响患者 日常生活者不一定需要治疗。 抗癫痫药的应用原则 u单药治疗: 长期以来,单药治疗作为癫痫药物治疗的主要方 法,主要有以下几方面的原因首先,抗痫药有较好 的疗效,试验证明大约60%新诊断为癫痫的患者 在接受抗癫痫药单药治疗后达到痊愈,同时不伴 有不可耐受的不良反应。 其次、单一治疗不良反应较联合用药时要小 再次、单一治疗服药较方便,价格较低廉,患者顺 应性好,能坚持长期用药。 u联合用药 虽然单药治疗有较多的益处,但有时单一药物无 法达到较理想的治疗效果,这时就需要联合应用 另一种药物。 对于有多种类型的发作也要考虑联合用药 联用药物一般要求有不同于目前药物的作用机 制及药代动力学,且要求二药不良反应不会叠加 药物联用时一般采用一种传统抗痫药和一种新 型抗痫药联合应用。一般情况下联用药物不宜超 过3种。 列为对难治性部分发作型癫痫常用的 联合用药方案 (1)卡马西平/苯妥英钠+丙戊酸钠/加巴 喷丁/托吡酯 (2)丙戊酸钠+拉莫三嗪/噻加宾 (3)拉莫三嗪+丙戊酸钠/托吡酯/噻加宾 (4)丙戊酸钠/拉莫三嗪+托吡酯 (5)卡马西平/加巴喷丁+噻加宾 u换药原则 患者经过一段时间的规范治疗,且血药浓度达到了 目标范围但疗效不佳,则可考虑换药。换药时要遵 循一定的原则,换药不当则可加重发作,甚至诱发癫 痫持续状态。 换药时要遵循的原则为：换药时切忌骤然停用原 药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递 减原药。原药逐步减量至停药至少需1015天， 不宜一增一减同时进行。若患者对某种抗癫痫药 物产生了严重的不良反应,则应立即停药。此时可 使用地西泮作为撤换期的替代药物，以免因原药 血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加 u停药原则 当患者的癫痫发作完全控制25年,且 脑电图正常,可考虑逐步停药。停药过 程中要密切观察患者状态,且要定期复 查脑电图。若始终无临床发作,且脑电 图亦正常,则可继续减量,直至全部停用, 该过程一般需要1年左右。若减量过程 中或停药后又有癫痫发作,则要重新开 始抗癫痫治疗。 u抗癫痫药的合理选择 癫痫的种类复杂,不同类型的癫痫要用不同 的抗痫药进行治疗,选药不当则疗效较差,甚 至加重病情。 抗痫药的选择主要是根据癫痫的发作类型, 癫痫的病因及患者的具体情况选择药物。 不同的发作类型都有其首选药物,如强直-阵 挛发作首选苯妥英钠;失神发作首选乙虎胺 、丙戊酸钠;复杂部分性发作首选卡马西平; 癫痫持续状态首选地西泮。 u抗癫痫药的不良反应的处理 一直以来,抗痫药的不良反应都备受关注,它 给患者的健康造成了很大影响,而且往往会 影响患者的坚持用药。抗痫药的不良反应 主要包括急性不良反应和慢性不良反应。 u常见药物的具体不良反应和处理将有专题 讲座 当前抗癫痫药的缺陷与不足 虽然当前用于临床的抗痫药能使80% 左右的患者病情得到控制，70%左右的患者 病情得到完全缓解，但是往往仅是对痫性发 作的抑制，而并不能防止癫痫灶的形成，不 能影响癫痫的自然进程。而且还有一部分患 者利用当前抗痫药尚不能得到有效控制。部 分原因可能为用于研发抗痫药的动物模型陈 旧，不能筛选出有新的作用机制的抗痫药。 而且多数抗癫痫药不良反应较大，服药时间 较长，价格昂贵，给患者带来了较大负担 新型抗癫痫药物 u拉莫三嗪 属于叶酸拮抗剂，为强效AEDs，而且抗叶 酸作用很微弱。其作用环节是抑制突触前 膜兴奋性氨基酸谷氨酸释放，作用机理是 抑制钠通道的开放，稳定过度兴奋的神经 细胞膜，同时具有脑保护作用。 临床上使用无自身诱导作用，剂量与血 药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗。 对强直阵挛性发作、失神发作、不典型失 神、肌阵挛性发作及局灶性发作均有效， 对于难治性癫痫可添加治疗，发作减少 50%以上的患者可达50% 该药可以单独使用,但通常 更多的是作为添加治疗。若与 丙戊酸钠同时服用,由于丙戊酸 钠可使拉莫三嗪半减期由25h延 长到59h,清除率降低,因此应缓 慢增加剂量 u托吡酯 托吡酯是从天然的单糖-D果糖衍生而来。 其抗癫痫作用机理 通过状态依赖性阻断电压、依赖性钠通 道限制持续的反复放电 通过对r-氨基丁酸(GABA)-A受体部位的作 用，增强GABA介导的抑制性作用，通过非 N-甲基D天门冬氨酸(NMDA)受体即海人草 酸/AmpA亚型谷氨酸受体抑制兴奋性氨基 酸的激动作用，通过多重的作用机制而起 到广谱的抗癫痫作用。 托吡酯为线性药代动力学，其血药浓度与 疗效未见统计学相关性，无需监测血药浓 度。托吡酯是一种高效广谱的新型AEDs， 对各种类型癫痫发作均有效，目前主要用 于难治性部分性发作、Lennox-Gastaut综 合征、婴儿痉挛等。 托吡酯对卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥或 扑痫酮的药代动力学和血浆浓度没有影响, 但服苯妥英钠的患者加用托吡酯后，苯妥 英钠的血浓度可增加25%，应及时监测苯 妥英钠浓度。 肝酶诱导性AEDs卡马西平可增加托吡酯的 清除率，减少托吡酯的半减期，降低托吡 酯的血浓度,故减少合用的肝酶诱导剂时， 应相应减少托吡酯剂量。 u氨已烯酸 是通过抑制GABA转氨酶而提高突触 间抑制性递质GABA浓度。目前主要是 与其他第一线AEDs联合应用，可使 50%70%的难治性癫痫发作减少50% ，特别是对由结节性硬化引起的难治 性癫痫，疗效很好 u非氨酯 结构类似眠尔通，作用机理可能是通过与 甘氨酸识别的NMDA受体结合，对抗NMDA 诱发的癫痫。 可用于Lennox-Gastaut综合征的辅助治疗 ，同时可作为部分性发作或伴有和不伴有 全身性强直-阵挛性发作病例的单一或添加 治疗。 联合用药时应注意丙戊酸钠可使其血浆半 减期延长,而具有肝酶诱导作用的药物可使 其半减期缩短。由于这种药物相互作用,联 合用药时的药物剂量应作适当调整。 u奥卡西平 是一种化学结构和卡马西平密切相关 的化合物，降低细胞膜对Na+、Ca2+ 的通透性，从而使兴奋性下降，也能 提高GABA的抑制功能，对边缘系统脑 部痫样放电有选择性作用。疗效与卡 马西平相仿、不良反应较少、耐受性 好，且更少出现卡马西平的自身诱导 作用 癫痫的辅助用药 n钙离子拮抗剂(尼莫地平和氟桂嗪)可以 抑制钙离子内流,保护受损神经细胞,不 仅可预防血管痉挛及其引起的脑局部 缺氧缺血,同时可抑制P糖蛋白的合 成,恢复对AEDs的敏感性; n辅以使用自由基清除剂维生素E,起到 稳定细胞膜的作用 n大剂量丙种球蛋白静脉滴注 也是治疗难治性癫痫的方法，效果良好。 该疗法的机理可能为 对中枢神经系统的直接抗痉挛作用：丙 球是通过它的Fc段与中枢神经