浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区.ppt

浅谈化学药品研发工作中存 在的几个误区 -李眉 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 误区一: 知识产权问题上陷入被 动性 药品注册管理办法 w 第十一条 申请人应当对所申请注册的药物或者 使用的处方工艺等,提供在中国的专利及其权 属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的 保证书,承诺对可能的侵权后果负责. w 第十二条 药品注册申请批准后发生专利权纠纷 的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律 法规的规定,通过司法机关或者专利行政机关 解决. 实例：罗格列酮 （浙江海正药业集团） 葛兰素史克制药公司的专利发明（ZL98805686）于 2003年7月2日获中国知识产权局的授权，其保护范围覆 盖所有含罗格列酮及其所有药学上可接受形式的化合物 的药物制剂。 w 12月9日葛兰素史克（中国）公司在“中国医药报”发 表专利声明：任何单位或个人未经专利权人许可，不得 为生产经营目的制造、使用、销售其专利产品，或使用 其专利方法以及使用、销售依照该专利方法直接获得的 产品。对于违反上述专利法的侵权行为，专利权人将采 取一切必要手段维护其合法利益。 实例：奥美拉唑 瑞典阿斯特拉（Astra）公司 w 抗溃疡药物(质子泵抑制剂) w 销售高峰：60亿美元 w 原批专利于2001年过期 w 配方专利于2005年过期 配方： w 奥美拉唑对酸敏感 w 与胃中的酸性环境相隔离 w 分为三层： w -核心药物 w -辅料中有甘露醇 w -一层碱性物质 w -外包肠溶衣 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 争议： w 原批专利于2001年期满 w 4家制药企业于2001年起开始生产 w 阿斯特拉公司 起诉这几家公司侵犯其配方 专利 w 2002年美法庭判决这4家公司中的3家停止 销售奥美拉唑片，但其中1家公司不受限 制，因其所采用的配方不同 配方差异： w 此家公司拥有这种新配方的专利权 w 药物中间的一层不是碱性物质 w 也不含甘露醇 w 其新配方的合理性、稳定性均得到验证 实例：妥泰（Topamax） w 杨森公司研发，治疗癫痫症，销售额达7 亿美元 w 后发现具有治疗肥胖的潜力 w 另一公司采用新的适应症和新的晶型获得 了专利权 知识产权的新旧回顾 w 1980s w 化学物质 w 合成工艺 w 2000s w 药物作用机制 w 临床适应症 w 剂型 w 配方 w 不同的盐类 w 不同的晶型 w 包装 w 使用方法 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 （1）在新药开发立项时，要注意检索药品专利等 文献，避免无价值的重复研究； （2）在进行新药研发过程中对有市场前景的成果 要申请专利保护； （3）对于即将批准上市的药品，要申请注册商标 ； （4）中药可申请中药品种保护； （5）商标保护或中药品种保护期满后，还可申请 续展注册或延长保护期； 药品知识产权保护的策略 误区二: 复方制剂的组方上缺乏 合理性 1.处方中的组分存在着配伍禁忌 w 例: 喹诺酮类药物非甾体抗炎药 喹诺酮类药物的中枢神经系统毒性是由于它与GABA- A受体结合,阻断该受体的天然配基GABA的作用,从而导 致中枢兴奋.而当非甾体抗炎药存在时,喹诺酮类药物 抑制GABA结合作用的程度可大大加强. 2. 未充分关注各活性组分之间 作用的相关性 w例: 头孢类抗生素-内酰胺酶抑制 剂 国外内酰胺类复方抗生素上市情况 w 舒巴坦 阿莫西林钠舒巴坦钠（2:1） 头孢哌酮舒巴坦钠（2:1、1：1） w 他唑巴坦 哌拉西林钠他唑巴坦钠（8:1） w 克拉维酸 阿莫西林克拉维酸钠片（2:1、4:1、7:1） 阿莫西林克拉维酸钠咀嚼片（4:1、7:1） 阿莫西林克拉维酸钠颗粒剂（4:1、7:1） 阿莫西林克拉维酸钠ES-600（14:1） w 替卡西林克拉维酸（30: 1） 国内内酰胺类复方抗生素上市情况 w 舒巴坦 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢哌酮钠舒巴坦钠 氨苄青霉素舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 美洛西林钠舒巴坦钠 w 他唑巴坦 哌拉西林钠他唑巴坦钠 w 克拉维酸 阿莫西林克拉维酸钾 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 目前申报内酰胺类复方抗生素的情况 w 他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠/他唑巴坦钠（3：1、5：1） 注射用头孢噻肟钠/他唑巴坦钠（2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用头孢他啶/他唑巴坦钠 （2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用头孢哌酮/他唑巴坦钠（4：1、8：1） w 舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠（4：1） 注射用头孢他啶/舒巴坦钠（1：1） 注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（4：1、8：1） (1）开发的前提：解决单药不稳定及耐药的 问题。而头孢类抗生素仍为重要的一线抗菌药 物，所以不应鼓励开发复方制剂。过早使用酶 抑制剂将助长抗生素滥用，促进耐药菌株的产 生。 （2）抗生素与酶抑制剂药代动力学性质应具 有同步性。 （3）临床适应症的定位：对内酰胺类抗生 素单药耐药而对抗生素复方敏感的产内酰胺 酶的致病菌引起的感染。 3.正确处理“个体化给药”与联合 用药的关系 w 例: 复方抗高血压药物 药审中心自1992年至1999年间共收 审抗高血压复方制剂23个，分为四 大类： w （1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿 药 （2）受体阻滞剂+利尿药 w （3）受体阻滞剂+钙拮抗剂 （4）血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂 关于对治疗高血压的复方药物的 组方原则 w (1)组方必须具有先进性和合理性，必须适合中国高血 压患者的用药特点。 (2)任何单一组分应为一线药物，且其安全性和有效性 已得到临床研究的确证。 (3)每种组分的作用机制应互补，以产生治疗高血压的 协同效应或可降低副作用；或提高病人的依从性。 (4)该固定配比系经临床试验筛选而得。但由于种族差 异，并不是所有的组方均适合中国人，故需根据临床应 用情况选择适合国人的配比，建议选用低剂量配比。 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 对现有高血压的复方药物的 基本评价 w （1）组方：配伍基本合理。但应慎重开 发含噻嗪类利尿药； w （2）剂量配比：选用低剂量配比； w 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药:依那普利 10 mg，氢氯噻嗪12.5 mg w 受体阻滞剂+利尿药: 受体阻滞剂25 mg w 受体阻滞剂+钙拮抗剂:硝苯地平：10 mg，阿替洛 尔：25 mg w 血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂 ：复方缬沙坦的组 方、配比基本符合要求 误区三: 剂型的选择上缺乏 择优性 w 例: 抗生素缓控释制剂; 抗生素可分为:浓度依赖性与时间依赖性. 对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为:AUC 0-24h/MIC和Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125， 后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂 ，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MIC值会降低， 结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生 素不适宜开发成为缓释制剂。 w 抗生素局部用药制剂 (1)选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择新 开发的、尚在一线使用的全身用抗生素,可选择已不是 临床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局 部应用疗效确切、毒性低的抗生素； (2)要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸收、分 布特性选择合适的用药浓度和用药剂量。 (3)要针对病原菌选择有效的抗生素,不能预防性局部 使用抗生素。 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 误区四: 小水针、粉针改为大输液的 研发陷入盲目性 药品注册管理办法附件2 对小水针 、粉针剂、大输液之间互相转变的药品 注册的要求 w “ 同一活性成份制成的小水针、粉针 剂、大输液之间互相改变的药品注册申请 ，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物 一致的，一般可以免临床研究”。 存在的问题: w (1)原剂型为肌肉注射，现改为静脉滴注或静脉 推注。 w (2)原剂型为静脉给药，现改为肌肉注射。 w (3)原剂型为静脉推注，现改为静脉滴注。 w (4)原剂型为静脉滴注，现改为静脉推注。 w (5)改剂型后每日或每次用量超出原使用剂量范 围。 天马行空官方博客：/tmxk_docin ；QQ:1318241189；QQ群：175569632 w (6)改剂型后改变用药次数。 w (7)改剂型后无法按原用法用量分割剂量，如 ：原剂型使用方法为每次300mg静脉滴注，每 日两次，现申请剂型的规格为500mg的大输液 。 w (8)改剂型后改变用药人群，如：增加儿童人 群用药。 w (9)改剂型后，改变静脉滴注的浓度，如：原 小水针为溶入200ml液体中静脉滴注，现改为 100ml或500ml输液。 w (10)改剂型后改变适应症。 1. 立题依据 w (1) 主药的稳定性; w (2)主药的药理学特征(药效、药代动力学 特点); w (3)主药与氯化钠或葡萄糖输液配伍问题; w (4)开发成甘露醇、山梨醇等输液的问题; 2. 质量研究 w 输液中应严格控制: w 重金属 、无菌、 细菌内毒素、 不溶性微 粒; w 有关物质; 3. 稳定性研究 w 考察微生物学稳定性; w 热循环(冻融)试验; 误区五: 已有国家标准药品的研发缺 乏科学性、严谨性 1、“仿产品”，而不是“仿标准 ” w 申报该类药品绝不是对