《不动杆菌那点事儿》PPT课件.ppt

浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动动杆菌的那些事儿 一个小医生的改编剧编剧 本 浙大一院呼吸科 周华华 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 l为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则， 专家在2011制定了 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 旨在为鲍曼不动杆菌感染提供合理与规范的诊疗策略 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动动杆菌检检出率逐年增加 2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加 1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295 2.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9 3.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 检出率(%) 菌株(株) 22774 33945 36001 36216 43670 47850 4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 5.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334 6.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表) 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CHINET2012革兰兰阴性菌分布 CHINET 2012 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 非发发酵菌成为为HAP最主要分离菌 刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Anywhere in the ICU 无处处不在 鲍鲍曼不动动杆菌易在院内播散 Jawad et al. JCM 1996;34:2881- 87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41 体外生存能力强 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 定植感染 未感染 耐药菌 患者 感染耐 药菌患 者 个体因素： 抗生素使用 年龄 原发疾病 定植 免疫系统 合并疾病 医疗机构因素： 洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从 arris et al. CID 2006:43 (Suppl 2) 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍鲍曼不动动杆菌感染危险险因素 p 长时间长时间 住院 p 入住监护监护 室 p 接受机械通气 p 侵入性操作 p 抗菌药药物暴露 p 严严重基础础疾病 N Engl J Med. 2008, 358:1271-81 宿主：免疫受损损、屏障破 坏 菌群：广谱谱抗生素使用 环环境：医院环环境尤其ICU 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动动杆菌的皮肤粘膜定植 A. lwoffii 58% A. johnsonii 20% A. junii 10% AG3 6% AB 3% Other 3% AB 0.5% A. lwoffii 61% 15BJ 20% A. radioresistens 8% AG3 5% Other 13.5% Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 179-83 J Clin Microbiol 1997; 35: 2819-25. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍鲍曼不动动杆菌感染死亡率高 鲍鲍曼不动动杆菌血流感染ICU 患者死亡率35% 颅脑术颅脑术 后鲍鲍曼不动动杆菌脑脑膜炎死亡率可达 70% 湿热热地区酗酒患者不动动杆菌引起CAP死亡率 约约50% 1. CID 2005; 41:848-54. 2. JAC 2007; 60:197-9. 3. Chest 2006; 129:102-9. 4. CID 2007; 45:409-15. 5. Braz J Infect Dis 2010;14:437- 440 合适的起始治疗疗能够够降低死亡率！ 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 4种革兰兰阴性菌碳青霉烯烯耐药趋药趋 势势 CHINET 2006-2010 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍鲍曼不动动杆菌的抗生素耐药药率 刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样 OMPs (22、 22.5、 29、 33、 35、 36、 37 、 43、 44、 47KD） 外排泵激活和过度表达 AdeABC系统 beta-内酰胺酶 ESBL AmpC MBLs CHDLs 氨基糖苷类修饰 酶 喹诺酮： parC、 gyrA beta-内酰胺：PBP2 氨基糖苷类：16S rRNA 甲基化酶 酶膜靶位点 鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶 Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 鲍 曼 不 动 杆 菌 比 较 基 因 组 学 A. baumannii SDF: full susceptibility A. baumannii AYE: MDRAB European clone AbaR 86-Kb 45个耐药基因 同源相似区域 20-Kb 无耐药基因 PLoS Genet 2006; 2: e7 ATPase ORF 可能的整合热点区域 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 MDR-ZJ06的耐药岛 Zhou H, et al. AAC. 2011, 55:4506-4512. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Antimicrobial class Class/familyCoding genesLocus tags - Lactamase sa Intrinsic cephalosporinase Class D OXA enzymes blaADC-30 blaOXA-23 blaOXA-66 ABZJ_02776 ABZJ_02004 ABZJ_01736 Aminoglycoside s Enzymatic degradation 16S rDNA methylase aac(2)-Ib aph(6)-Id、 aph(3)-Ib、 aac(6)-Ib aadA1 aacC1 aphA1-IAB armA ABZJ_00200 ABZJ_00268 ABZJ_00269 ABZJ_01297 pABZJ_00026 pABZJ_00029 pABZJ_00004 pABZJ_00017 TetracyclinesEffluxTetAABZJ_00261 QuinoloneDNA gyrase mutations gyrA (Ser-Ler) mutation at position 83 ABZJ_02465 chloramphenic ol AcetyltransferasecatB6 (two copies)ABZJ_01299 and ABZJ_01299 sulfonamideDihydropteroate synthaseSul1 ABZJ_03130 ABZJ_01302 ABZJ_00240 ABZJ_00259 Efflux pumpsRND family AdeABC AdeIJK AbeM AdeT ABZJ_02017 ABZJ_02018 ABZJ_02019 ABZJ_03188 ABZJ_03189 ABZJ_03190 ABZJ_00435 ABZJ_03885Zhou H, et al. AAC. 2011, 55:4506-4512. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动动杆菌属细细菌的耐药药率（%） CHINET2010 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 不动动杆菌感染的药药物选择选择 舒巴坦及含舒巴坦的内酰酰胺类类复合制剂剂 碳青霉烯类烯类 抗生素 多粘菌素 替加环环素 四环环素类类抗菌药药物 其他 中国鲍鲍曼不动动杆菌诊诊治和防 控专专家共识识 2011 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类 多重耐药(MDR) 敏感的内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择 舒巴坦或含舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素 为基础的联合治疗XDR/PDRAB 2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 鲍鲍曼不动动杆菌感染抗菌药药物的治疗疗方案 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 21 XDR MDR 多重耐药 3 类抗菌药物耐药 广泛耐药 仅 1-2种药物(一般指多粘菌素和替加环素) 敏感 全耐药 所有抗菌药物均耐药 广泛耐药鲍药鲍 曼不动动杆菌急剧剧增加 XDR鲍曼不动杆菌 (CHINET监测, 2006 2010年 ) PDR 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 XDRAB感染：常采用联联合治疗疗方案 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂剂为为基础础的联联合： 米诺环诺环 素（或多西环环素）、多粘菌素E、氨基糖 苷类类抗生素、碳青霉烯类烯类 抗生素等 以替加环环素为为基础础的联联合：含舒巴坦的复合制 剂剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类烯类 抗生素、多粘菌素 E、喹诺酮类喹诺酮类 抗菌药药物、氨基糖苷类类抗生素 2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 % 舒巴坦的浓度g/ml FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦对对不动动杆菌的抗菌活性 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦联联合制剂临剂临 床队队列研究 Lancet Infect Dis 2008; 8: 75162 含舒巴坦与含碳青霉烯类烯类 的联联合治 疗对疗对 MDR所致术术后脑脑膜炎疗疗效相当 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦较亚较亚 胺培南治 疗疗MDR所致菌血症死亡率更低 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦联联合制剂临剂临 床队队列研究 Lancet Infect Dis 2008; 8: 75162 氨苄苄西林/舒巴坦与亚亚胺培南治疗对疗对 MDRAB所致 VPA，死亡率分别为别为 7%和19 氨苄苄西林/舒巴坦、亚亚胺培南、头孢头孢 他啶啶治疗疗MDRAB 所致血流感染，治愈率分别为别为 88%、83和43% 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦及含舒巴坦的 内酰酰胺类类抗生素的复合制剂剂 p 国外常使用氨苄苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢头孢 哌酮哌酮 /舒巴坦 p 舒巴坦的常用剂剂量不超过过4.0g/天 p 对对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可 增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药给药 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CRAB治疗-含舒巴坦制剂 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐 剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安 全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计 学差异. Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 按照舒巴坦计算MIC分布 头孢哌酮头孢哌酮 提高舒巴坦对对不动动杆菌抗菌活性 International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦治疗疗MDRAB感染疗疗效显显著 百分比 头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达70% 石岩 中华医学杂志 2012年10月 对ICU的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 碳青霉烯类烯类 抗生素 亚亚胺培南、美罗罗培南、帕尼培南及比阿培南 可用于敏感菌所致的各类类感染，或与其他药药物 联联合治疗疗XDR或PDRAB感染 亚亚胺培南和美罗罗培南的剂剂量常需1.0g q8h或 1.0g q6h，静脉滴注 中枢神经经系统统感染治疗时疗时 ，美罗罗培南剂剂量可 增至2.0 q8h 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 亚亚胺培南为为基础础的联联合 Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380386 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 亚亚胺培南联联合舒巴坦对产对产 OXA- 23酶CRAB无协协同作用 Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯烯酶 342株 CRAB产 OXA-23酶 322株，94.1% JCM. 2007,12 40544057 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 高MIC亚亚胺培南无协协同作用 Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/L Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380386 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 CRAB亚亚胺培南MIC值值分布 亚胺培南MIC 菌株数 JCM 2007, 12:40544057 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Clinical Practice Clinical Studies: Against AB In vivo Human studies Sulbactam (alone or combination) Imipenem Ectiveness similar Mouse pneumonia Rat thigh abscess Murine intraperitoneal infection Ventilator-associated pneumonia (MRAB) bacteraemia 研究表明使用含舒巴坦制剂治疗MDRAB，包括CRAB，能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2008, p. 538582 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多粘菌素 临床应用的多为多粘菌素E,可用于XDRAB、PDRAB感染 的治疗 推荐的多粘菌素E的剂量为每天2.5mg/kg5mg/kg或每天 200万U400万U，分24次静脉滴注 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于 老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测 另外，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应用 其他抗菌药物 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多粘菌素E对对CRAB体外抗菌活性强 多粘菌素E对 CRAB耐药率为10.8 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦合剂剂与多粘菌素治疗疗CRAB疗疗效比 较较 JAC (2008) 61, 13691375. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多粘菌素杀杀菌曲线线 IJAA 40 (2012) 332 336 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多粘菌素的异质质性耐药药 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 适应应性代价 AAC, 2010,53165322 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 适应应性代价 对对常见见抗菌药药物敏感性改变变 AAC, 2010, 49714977. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 四环环素类类抗菌药药物 美国FDA批准米诺环诺环 素针剂针剂 用于敏感鲍鲍曼不 动动杆菌感染的治疗疗 给药给药 方案为为米诺环诺环 素100mg q12h静脉滴注 国内可使用口服片剂剂或多西环环素针剂针剂 （ 100mg q12h）与其他抗菌药药物联联合治疗鲍疗鲍 曼 不动动杆菌感染 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦+米诺环诺环 素 对对MDRAB具有协协同和相加作用 百分比(%) 中华华医院感染学杂杂志.2008;18(10)：1431-1433 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 中华华医院感染学杂杂志.2011;21 (3):554-556 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦+米诺环诺环 素有效治疗疗多重耐 药鲍药鲍 曼不动动杆菌肺炎 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦联联合米诺环诺环 素有效率高达68.8% 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素 甘胺酰环类酰环类 抗菌药药物，抑制细细菌蛋白质质合成 米诺环诺环 素结结构基础础上衍生而来，结结构未见见于 以往任何天然或半合成四环环素 避免受四环环素两类类耐药药机制影响：核糖体保 护护、外排泵泵 未发现发现 与其它抗菌药药物存在交叉耐药药 Expert Rev Anti Infect Ther.2006;4(1):9-25. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素的抗菌谱谱广 p G+菌 葡萄球菌：包括MRSA、MRCNS 肠肠球菌：包括VRE 链链球菌 p G-菌 肠肠杆菌科细细菌：包括产产ESBLs、AmpC酶细细菌，CRE 鲍鲍曼不动动杆菌：包括MDR及大部分XDR菌株 嗜麦芽窄食单单胞菌 p 厌厌氧菌 p 非典型病原体 Clin Infect Dis 2005; 41: S30314. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素的药药代参数和药药敏折点 参数 100mg once 50mg q12h Cmax（g/mL, 30min) 0.87 Cmax（g/mL, 60min) 0.63 AUC0-24h(g.h/mL)4.70 Cmin（g/mL）0.13 t1/2(h)42.4 CL(L/h)23.8 CLr(mL/min)51.0 V(L)639 病原体SIR 金黄色葡萄球菌0.5 肺炎链链球菌0.06 其他链链球菌0.25 肠肠球菌0.25 肠肠杆菌科细细菌248 流感嗜血杆菌0.25 厌厌氧菌4 不动动杆菌 Clin Infect Dis 2005; 41: S30314. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素体外敏感性 MIC50 (g/ml) MIC90 (g/ml) 敏感率% 大肠肠埃希菌0.120.25100 ESBLs 肺炎克雷伯菌0.5197.9 CRKP0.5198.2 肠肠杆菌科细细菌0.5198.4 不动动杆菌0.5294.4 CRAB1486.2 Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;69:223-7 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素 抗菌谱谱广、副作用小 FDA适应应症：cIAI、cSSSI（2005），CABP（ 2008） 探索适应应症：HAP、VAP、糖尿病足、HA-UTIs 、MDR挽救治疗疗、难难治性艰难艰难 梭菌感染、- 内酰酰胺过过敏患者、脏脏器功能损损害患者 Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 75 (2013) 331336 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 HAP替加环环素组组有效率低于亚亚胺培南组组 -4.90, P=0.001 D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 替加环环素组组：+头孢头孢 他啶啶（考虑铜绿时虑铜绿时 ） ；亚亚胺培南组组：+万古 霉素（考虑虑MRSA时时） -11.30 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素和亚亚胺培南组组死亡率差别别来自VAP D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素vs亚亚胺培南：不同病原体HAP的 临临床治愈率 Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68:140151 1.替加环环素在HAP中的 疗疗效整体与亚亚胺培南 相当 2.在鲍鲍曼不动动杆菌组组 替加环环素疗疗效优优于 亚亚胺培南 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素与不动动杆菌 22 个研究包括2384 不动动杆菌(包括MDR and CRAB), 90% 菌株敏感 42 重症感染患者, 32例替加环环素治疗疗有 效 (其中28例联联合其他药药物治疗疗) JAC, 2008, 62:44-45 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 Infection 2011, 39:515-8 替加环环素与不动动杆菌 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素治疗疗不动动杆菌 替加环环素治疗疗29例鲍鲍曼不动动杆菌感染，其 中24例肺炎； 17例（59%）为联为联 合治疗疗，平均疗疗程11天 25例可评评估微生物疗疗效，11例清除，清除 率44% Ann Pharmacother 2008;42:118894. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素MIC值值与预预后相关 18例MDR阴性菌接受替加治疗疗，其中9例鲍鲍曼 不动动杆菌。 5例不动动杆菌替加环环素中介（MIC 28 mg/L)， 其中4例死亡(3例VAP、1例菌血症) 4例替加环环素敏感的菌治愈 观观察到替加环环素治疗鲍疗鲍 曼、大肠肠、肺克的持续续 菌血症存在 Clin Infect Dis 2008;46: 56770. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 联联合治疗疗效果优优 于单药单药 治疗疗，临临 床应应慎重替加环环 素单药单药 治疗疗 MDRAB感染 Yonsei Med J 53(5):974-984, 2012 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 替加环环素与不动动杆菌 Infection 2011,39:515-8 Emerged resistance of Acinetobacter spp. and limited therapeutic options left physicians no choice but to use tigecycline for off-label indications. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 多重耐药鲍药鲍 曼不动动杆菌所致脑脑膜炎快速增加 The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255. 2010年 CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动 杆菌！ 高危因素：手术或外伤、留置引流管 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 碳青霉烯烯 亚亚胺培南：出现现抽搐风险风险 在儿童细细菌性 脑脑膜炎为为33，成人有研究发现为发现为 20 美罗罗培南：IDSA推荐，剂剂量2g q8h 美罗罗培南延时时用药药 多利培南目前无证证据 1. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005： 602-3 2. Lancet Infect Dis. 2009 : 24555 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦 生理情况下脑脑脊液浓浓度为为血浓浓度的1% 脑脑膜炎时时增加到血药浓药浓 度的 32% 舒巴坦使用剂剂量4-6h 碳青霉烯烯耐药鲍药鲍 曼不动动杆菌中枢感染的 重要选择选择 1. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913 2. Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245255 3. Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 舒巴坦 有报报道使用氨苄苄西林/舒巴坦治疗鲍疗鲍 曼不动动杆菌脑脑膜 炎7例，剂剂量3g Q6h，6例治愈 有报报道加量氨苄苄西林/舒巴坦至6g q6h3d，替换换成 3g q3h 21d治疗疗成功，并未出现现明显显毒副反应应 有病例报报道与多粘菌素联联合应应用取得治疗疗成功 1. Clin Infect Dis 1997;24:93235. 2. Pharmacotherapy 2002;22:52732. 3. J Hosp Infect 2004;56:328. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 阿米卡星 脑脑脊液浓浓度低，小于血浓浓度1 体外敏感，体内失败败率高达60以上 主要地位在于脑脑室内给药给药 或鞘内注