中关村华康基因研究院遗传性心血管疾病宣传册.docx

CONFIDENTIAL 保密中关村华康基因研究院 WWW.HKGI.ORG 遗传性心血管疾病基因检测项目18目录1.什么是遗传性心血管疾病12.为什么可以通过基因检测做到100%准确诊断13.谁适合做这项检测24.该检测都检查哪些疾病25.通过检测可以达到什么目的46.技术介绍47.检测结果包括哪些信息58.样品保存及运输59.检测流程6附：疾病详细信息71. 什么是遗传性心血管疾病心血管疾病目前是中国人健康的头号杀手，每年夺走将近300万人的生命，占我国人口总死亡率的34.3%（城市）及32.9%（农村），且呈逐年上升趋势。其中，一类具有极高遗传比率的心血管疾病被称为遗传性心血管疾病。该类疾病的发病由基因突变所导致，具有很高的遗传比率，会伴随基因在家族中广泛传递，极大威胁着整个家族的身体健康。目前，基因突变至少造成中国1,000万人患遗传性心血管疾病。该类疾病隐匿性强，疾病危险潜伏在身体中，要经过几年、十几年甚至几十年才能出现明显症状。一旦发病，临床表现异常凶险，如猝死、恶性心律失常、心力衰竭、主动脉破裂等。以往由于缺乏早期诊断手段，发病时通常已到疾病后期，很难挽救，所以被认为是不治之症。如果可以早期确诊，临床医生对于该类疾病预防及治疗的手段及经验已经非常的丰富。近年来，随着科学技术特别是基因技术的不断发展，基因组医学为这些“不治之症”带来了希望。利用最先进的基因检测技术，我们已可以从基因水平对遗传性心血管疾病进行早期准确的基因诊断。2. 为什么可以通过基因检测做到100%准确诊断该类疾病都是属于典型的“单基因遗传性疾病”。单基因遗传性疾病是指只要任一与其相关的致病基因发生突变，该疾病的发生将不可避免，也就是会100%发病。在此前提下，通过检测与某种单基因遗传性疾病相关的所有已知致病基因，一旦发现致病基因突变，就可以对疾病进行准确诊断。3. 谁适合做这项检测该项检测特别适合于如下人群：l 正常人群中的健康体检，特别是：n 从事高强度脑力劳动的职场白领；n 有巨大工作压力的社会精英；n 从事田径、足球等剧烈体育运动项目的年轻人；l 有家族病史、或家族成员曾发生过50岁以下心源性猝死；l 有不明原因晕厥史、或有类似疑似症状；l 关注下一代健康的人群，进行孕前、产前筛查；l 新生儿的健康筛查；l 关注个人及家族身体健康的成功人士；l 对健康服务有特别需求高端人群。4. 该检测都检查哪些疾病此基因诊断产品主要针对如下29种遗传性心血管疾病进行准确的基因诊断：疾病类别疾病名称遗传性心肌病肥厚型心肌病扩张型心肌病左室致密化不全右室发育不良心肌病遗传性心律失常Brugada综合症恶化性家族性心脏传导阻滞长QT间期综合症短QT间期综合症病窦综合症婴儿猝死综合症家族性心室颤动家族性心房颤动儿茶酚胺敏感性多形性室性心律失常遗传性大血管疾病马凡氏综合症孤立性主动脉瓣上狭窄Loeys-Dietzs综合症家族性胸主动脉瘤/主动脉夹层遗传性高血压原发性低肾素高血压嗜铬细胞瘤先天性心脏病先天性房间隔缺损先天性房室间隔缺损TRAP综合症Darsun综合症Holt-Oram综合症先天性大动脉转位法乐氏四联症遗传性代谢性疾病糖原贮积病FABRY病先天性血脂异常检测涵盖了与上述疾病相关的所有已知的共约142个基因的2400个表达区域，包含致病相关约45万个位点的基因信息。5. 通过检测可以达到什么目的现在，对于该类疾病的预防及治疗手段及经验已经非常丰富，反而常常使该类疾病面临着“有治无诊”的尴尬境地。对发病率高、遗传比率高、临床表现凶险、死亡风险大、预后差的遗传性心血管疾病，早期诊断是关键，早诊就能早治，就能避免由该类疾病导致的各种恶性后果的发生，挽救被检测者及其他家族成员宝贵的生命。但是遗憾的是，现在广泛应用的各种传统检测方法都无法对该类疾病做出准确的早期诊断。该项检测从根本上解决了这一问题：通过在基因层面的检测即可100%进行确诊。在通过基因诊断进行确诊后，可以指导被检测者进行早期干预治疗；同时，可以通过筛查患者家族其他成员，明确家族中其他致病基因携带者，在家族中彻底消除这类疾病带来的危险。6. 技术介绍 基因诊断需要一种先进的基因检测方法来实现。截至目前，世界范围内，只有BestSeqTM致病基因检测技术可以完美实现对这类涉及上百个基因、几千条序列的遗传性疾病的基因诊断。该技术是目前世界上最领先、最准确、最高效、最经济的致病基因检测技术。我们拥有这项技术的完全自主知识产权，已获得技术专利。使用该技术，可以简便有效地针对多个样品的目的区域进行深度测序。目标捕获能力可以达到99%，测序精确度可以达到99.99%，平均测序深度达到200X，而成本大大低于国际同类技术。该技术对已知突变的检出率为100%，检验敏感度远远高于目前国际市场领先的各类基因芯片检测产品。可以检测与疾病相关的所有致病基因的全部序列，克服基因芯片技术不能检验未知突变、不能检验插入和缺失突变、检测假阳性率高（30%）的弱点，克服第一代测序技术人为错误率高、速度慢的弱点，可以直接得到所有与疾病相关致病基因的准确序列信息，减少无效数据干扰，分析更加方便，结果更加直观清晰。7. 检测结果包括哪些信息检测结果中包括一份测序结果和一份分析报告。l 测序结果记录了我们通过对被检测者的相关基因进行检测而得出的序列信息。这是一个准确且稳定的结果。以后不管因为何种原因、不管是在任何国家，这些结果可以直接被使用。l 在分析报告中我们会对基因检测结果进行分析，通过和正常基因的比对，明确该疾病所有已知致病基因的突变情况，指出是否存在临床已知的导致相关疾病的突变基因位点。l 基因检测的检验结果只是从客观上陈述了受检者基因序列的情况，具体基因序列改变代表的意义需要由专业的医生来解读和评估。8. 样品保存及运输所提供的检验样品为使用EDTA抗凝的抽血管采集的4ml静脉全血。如需长途运输，请将样品保存在-20的冰盒中。在血液采集、保存或者运输过程中都可能发生意外造成血液中的基因组降解，这时需要重新提供样品。9. 检测流程出具基因检测报告上机检测样品质量控制样品质量检验送样不合格样品制备签订服务合同，付款不合格高性能计算机自动化数据分析生物信息学专家数据分析质量控制多次验证从样品制备到出具报告，4周之内完成合格合格每次检测重复200次附：疾病详细信息肥厚型心肌病 (Hypertrophic Cardiomyopathy)肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种以心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小为特征，以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病理特点的心肌疾病。目前认为遗传因素是主要病因，是一种常染色体显性遗传，家族聚集性是肥厚型心肌病流行病学的一个显著特点，50%以上的病例有家族史。肥厚型心肌病（HCM）在普通人群中发病率约为1/500，男女比例2:1，平均发病年龄（3815）岁。根据发病率估算中国约有HCM病人至少250万人。HCM症状包括呼吸困难（气短），胸痛，心跳（心悸），头晕，乏力，昏厥（晕厥）和心脏骤停。病人中10-20%会发生心源性猝死，是35岁以下人群的主要猝死原因，其余患者会表现为心律失常和心力衰竭。国外的统计中只有25%的患者能够活到75岁以上。对于肥厚型心肌病的传统诊断主要依靠临床表现、心电图、超声心动图和心脏核磁，这些手段存在很大的缺点：1.心室肥厚出现时间差异性大，早期无肥厚，有的出现心肌肥厚需几十年时间；2.导致心室肥厚因素众多，不仅有时与高血压难以鉴别，还有很多疾病表现出与HCM完全一致的心脏大体形态学特点，仅病理检查才能助诊（如糖原贮积病）。故传统诊断方法面临明确诊断时间晚（症状出现后），难以判断预后等问题。扩张型心肌病 (Familial Dilated Cardiomyopathy)扩张型心肌病是一侧或双侧心腔扩大并伴有心肌肥厚心肌收缩期泵血功能障碍，产生充血性心力衰竭。本型的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴有心肌肥厚。心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。室性或房性心律失常多见。病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。除去一些已知的原因外（高血压、心肌炎等），一部分病人20%-50%呈现家族聚集性，目前认为基因突变是造成疾病的主要原因。扩张型心肌病是非缺血性心肌病最常见的形式，男多于女性，常见年龄2060岁。大约三分之一的充血性心脏衰竭由扩张型心肌病引起。儿童中也有发生。有证据表明的原发性扩张型心肌病是由基因突变引起的。致心律失常右室心肌病 (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy)亦称致心律失常性右室发育不良（ARVD），是青少年心原性猝死的另一主因，特别是运动性猝死，平均诊断年龄31岁。多年来，对这种疾病的认识非常有限，到1977年才被首次报导。直到1996年WHO、国际心脏病联合会在心肌病的分型中才第一次将ARVC作为心肌病的一类列出。作为心肌病家族的新成员，ARVC具有与其他心肌病完全不同的发病特点：主要累积右心室，即正常右心室心肌组织不同程度地被脂肪组织或纤维组织替代。因此，其发病更隐匿，不易被早期诊断，一旦发现往往是疾病发展过程的晚期；另外，基于右心室受累的原因，该病并发恶性、致死性心律失常更为多见。部分病人无明显症状而以猝死为首发表现，或是只有在尸检中才被发现确诊。这就给患者及其家庭和社会带来不可预知的、严重的负担。正因为如此，近年来,对本病的研究越来越得到重视。大多数ARVC病人表现为家族性的常染色体显性遗传。左室心肌致密化不全(Left Ventricular Noncompaction Cardiomyopathy)LVNC是威胁人类健康的三大基因相关原发性心肌病之一，解剖上表现为心室壁多发的、异常粗大的肌小梁和交错深陷的小梁间隐窝，可导致恶性心律失常，充血性心力衰竭，栓塞以及猝死。直至1990年才首次对这个疾病做了系统的描述，之后对其重视度不断提高，随着超声和核磁技术的发展，在临床工作中发现的这类疾病患病人数不断增加，2006年美国心脏病协会（AHA）将其单独列为一类心肌疾病。该病临床表现差异巨大，部分在出生后早期就被检查出有结构改变，也有部分到成人才被检查出来；患者可以没有症状长久生存，也可表现为致命的心律失常、心力衰竭或猝死。传统的诊断如依靠临床表现、超声心动图和心脏核磁，远远不能满足临床需要，而分子水平检测为此提供了有力补充。Brugada综合症 (Brugada Syndrome) / 婴儿猝死综合征是一种心脏传导系统先天发育异常的疾病，常染色体显性遗传，多发于男性，男女之比约为8:1，发病年龄多数在3040岁之间，亚洲发病率高，目前没有国内发病率还没有可靠的数据。但是4-12%的心源性猝死患者死于Brugada Syndrome。平时无心绞痛、胸闷、呼吸困难症状，往往以晕厥或猝死为首发表现。多发生在夜间睡眠状态，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难。常规检查多无异常，心脏电生理检查大部分可诱发多形性室速或室颤。心电图表现多样，没有特异性。其余辅助检查无法发现。基因诊断是唯一的诊断方式。及时为患者植入ICD可以挽救患者的生命。恶化性家族性心脏传导阻滞 (Progressive Familial Heart Block)一种临床表现为逐渐加重的房室传导阻滞疾病。属于常染色体显性遗传疾病。临床表现为从束支传导阻滞开始心脏传导系统病变逐渐加重，发展至房室传导阻滞，引起晕厥和猝死。这种疾病主要由于SCN5A基因突变引起，基因诊断是唯一在发生猝死前能够诊断的检查方法。这类患者通过及时发现，可以通过安装起搏器有效帮助患者避免发生晕厥和猝死。长QT间期综合症 (Long QT Syndrome)又称为复极延迟综合征(Delay Repolarization Syndrome)，是指心电图上QT间期延长，伴有T波和(或)u波形态异常，临床上表现为发作性室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征。长QT间期综合症的诊断非常困难，因为有大约2.5%的正常人QT间期也是延长的，另外还涉及获得性的QT间期延长和耳聋等先天性疾病。因此基因诊断是进行鉴别诊断的重要依据。长Q-T间期综合征的临床表现主要为尖端扭转室速引起的反复晕厥和猝死。大多数病人的症状发生在运动、情绪紧张、激动时，晕厥一般持续12min，一部分病人猝死发生在睡眠时。目前长QT间期综合症根据基因突变分成了13个型，每种类型的患者有不同的诱发疾病的因素、发生猝死的风险不同，相应的治疗方案也不同。在国际上长QT间期综合症根据基因突变型不同进行分层治疗已经是个体化治疗的经典案例。短QT间期综合症 (Short QT Syndrome)主要呈家族聚集性，同一家系男女均可患病，发病年龄从婴幼儿到老年均有报道，偶见散发病例，提示为常染色体显性遗传疾病。短QT易发生多种心律失常。短QT综合征轻者无任何症状，或仅有心悸头晕，重者晕厥和猝死。临床表现主要取决于所并发心律失常的类型与伴发的其他系统的异常。物理检查及血液生化检查无器质性心脏病。这种疾病1990年首次被报道，其发病率和影响人群仍然未知。其诊断主要依赖发病时的心电图和基因诊断。特发性病窦综合症 (Idiopathic Sick Sinus Syndrome)大多于40岁以上出现症状，有明确症状患者的年龄4050和6070岁最多见。目前国内缺乏流行病学资料。临床表现为因心动过缓、心搏停止或心室颤动而昏厥、眩晕或头晕、心悸、胸痛、气短、疲劳、头痛、恶心、猝死。临床诊断依靠24小时动态心电图捕捉发病时的心电图变化，在没有症状时难以诊断。基因诊断能够为特发性病窦综合症提供诊断依据，能够让患者在出现晕厥或者心源性猝死等危险前得到及时的医疗帮助。特发性心室颤动 (Idiopathic Ventricular Fibrillation)由于极高的致死率，所以特发性心室颤动的发病率很难准确地统计。现在的资料认为特发性心室颤动多发生在中青年，70%发生在40岁的其他各方面都十分健康的男性患者。临床表现为意识丧失、抽搐、呼吸停顿甚至死亡；心室颤动心电图表现为：QRS-T波群完全消失，代之以形状不一、大小不等、极不规则的心室颤动波，频率为250500次/分钟。最初的颤动波常较粗大，以后逐渐变小，如抢救无效最终将变为等电位线，示心脏电活动停止。心室扑动和颤动是严重的心律失常，在心性猝死中，75%90%为心室扑动和颤动。极少的心室扑动和颤动可自行终止。心室扑动和心室颤动持续时间4min 后，造成神经系统和重要脏器的改变是不可逆的损害。即使复律成功，但死亡率仍很高。在症状发作前常规心电图、心脏超声、CT无法发现异常，电生理诱发检查可以发现，但是操作风险大。基因诊断是唯一安全的检查方法。这些患者植入ICD后可以有效挽救生命，减少心脏骤停的危险。儿茶酚胺敏感性室性心动过速 (Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia)表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室性心动过速(室速)导致发作性晕厥；当这些心律失常自行停止时，可自发性恢复；另一些情况下，室速转为心室颤动（室颤），若无及时心肺复苏可导致猝死。运动平板可重复诱发的室性心律失常，另一特征为心电图出现表现各异的双向性、多形性室速。基因诊断是有效安全的检查方法，能够在发病前提供诊断依据，及时采取对应措施和治疗，降低猝死发生的风险。家族性心房颤动家族性房颤是一种无任何器质性心脏病证据的房颤。Framingham研究发现，即使在调整了年龄、性别及其他疾病因素以后，房颤的发生率仍呈逐年上升趋势，且此趋势随时间的推移愈加明显。房颤可引起血栓栓塞、心力衰竭等严重并发症，并增加患者的死亡率。房颤可使中风危险性升高4-5倍，还可加重心衰患者的左室功能异常。房颤患者的死亡率为一般人群的2倍。家族性胸主动脉瘤/主动脉夹层Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Aortic Dissections (TAAD)常染色体显性遗传病。病人和正常人进行婚配，其子女的发病几率为50。临床以主动脉夹层、扩张及动脉瘤形成为主要表现。是最危重心血管系统疾病之一。典型症状胸痛往往是其唯一的临床表现，而一旦出现症状，不同部位的主动脉（升主动脉、主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉）病变已不可逆转，主动脉的破裂和心脏压塞则是该病灾难性的结果。本病发病凶险，65%-75%的患者在急性期死于心脏压塞和主动脉破裂。能否在临床症状出现以前或在血管病变出现之前对高危人群进行预测，是挽救病人生命的关键措施。基因诊断是目前唯一可能的早期判断手段，并可以为早期手术提供依据。马凡氏综合症 (Marfans Syndrome)最常见的遗传性多系统结缔组织疾病，常染色体显性遗传。马凡氏综合征的一系列表达式，从轻微到严重。最严重的并发症是心脏瓣膜和主动脉缺陷。它也可能会影响肺部，眼睛，周围的脊髓硬膜囊，骨骼和硬腭。未经治疗的患者寿命明显缩短，早期报道大概只有32岁左右。常规检查诊断复杂，基因诊断可以提供诊断的直接依据，并且可以提供分型治疗的依据。Loeys-Dietz综合征Loeys-Dietz 综合征（LDS）是一种遗传性结缔组织病，2005年正式命名。LDS可影响人体的心脏、血管、骨骼、关节、皮肤、内脏器官（小肠、脾、子宫等）等脏器器官。心脏缺陷表现为主动脉扩张伴有房间隔缺损、主动脉二瓣化畸形等。临床很难与马凡氏综合征区别，但LDS的血管病变可能在年轻时即出现问题，发生撕裂或破裂。低肾素性高血压流行病学、动物实验以及分子细胞水平的研究均提示遗传在高血压发病中的作用。高血压病患者有家族史的多，其直系亲属的血压水平比同龄非直系亲属的高，双亲均有高血压的子女发生高血压的危险性大。对于年龄35岁的高血压患者，一旦有高血压家族遗传史，且具有低血浆肾素活性特征时，应考虑进行基因筛查。目前已知可能原因是盐皮质激素受体活性突变、类盐皮质激素增多症、糖皮质激素可治性醛固酮增多症。嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤是一种肾上腺髓质的肿瘤，特点是阵发性不稳定性高血压。嗜铬细胞瘤约占高血压病因的0.51%，本病发作时有引起急症意外的危险。多见于青壮年，高发年龄为3050岁，患者性别间无明显差别。孤立性主动脉瓣上狭窄Williams-Beuren综合征（威廉综合征）系7q11.23邻近基因杂合性丢失（弹性蛋白基因突变）所致，临床表型包括心血管异常、特殊面容、神经行为异常和一过性婴儿期高钙血症等，其中心脏畸形包括主动脉瓣上狭窄、肺动脉狭窄和外周肺动脉狭窄。弹性蛋白基因突变同样发现于散发性主动脉瓣上狭窄。由于FISH技术受探针特异性的限制，只能使用已知位点探针检测已知的染色体异常，不能用于发现新的染色异常，限制了其的进一步应用。先天性房间隔缺损小儿先天性心脏病房间隔缺损，房间隔缺损约占先天性心脏病发病总数的2030，女性较多见。根据解剖病变的不同可分为第一孔（原发孔）缺损和第二孔（继发孔）缺损。后者常见。其遗传度为57%60%，先证者同胞及子女再发风险率为2.5%4.6%。先天性房室间隔缺损先天性房室间隔缺损（atrioventricular septal defect，AVSD）是一种常见的心血管畸形，由于存在房室间隔（房间隔下部、窒间隔上部）以及中央心内膜垫组织的缺损，造成左右心腔之间的异常交通。虽然AVSD的胚胎学、病理生理学以及诊断和治疗目前都已基本阐明，但其确切的发病机制仍无突破性进展。随着分子生物学技术的广泛应用以及分子遗传学研究的深入开展，AVSD在遗传学的研究中取得一系列新进展，一些基因被证实与AVSD的发生发展存在一定的相关性。Nature 刊登的美国和日本科学家的一项联合研究显示，GATA4基因突变是先天性房/室间隔缺损的遗传学病因。TRAP综合症双人逆转动脉灌注（TRAP）综合征，一种极为罕见的胎儿 - 胎儿输血综合征的表现。心脏畸形在单绒毛膜双胎无双胎输血综合征者中的发生率是2.3%，在双胎输血综合征中的发生率是7%，远远高于普通人（0.6%）。Darsun综合症一类由于G6PC3基因突变引起的少见先天性疾病，表现为先天性嗜酸性中性粒细胞减少，伴心脏结构发育异常。心脏结构异常形式多样，包括房室间隔缺损、三尖瓣或者二尖瓣发育异常。常死于无法控制的感染、败血症。Holt-Oram综合症主要临床表现是心血管畸形合并上肢畸形，属常染色体显性遗传病。分为完全型和不完全型两类，完全型包括心血管和上肢均有畸形，此型较易诊断；而不完全型则仅有其中一方面的表现，须有家族史才能诊断。心血管畸形方面，文献报道以房间隔缺损最为常见。先天性大动脉转位完全性大动脉转位（TGA）是新生儿期最常见的紫绀型先天性心脏病。约占先天性心脏病总数的57，居紫绀型先心病的第二位，男女患病之比为24：1。若不治疗，约90的患者在1岁内死亡。法乐氏四联症（Tetralogy of Fallot）法乐氏四联症是由肺动脉狭窄、室间隔缺损、主动脉骑跨及右室肥厚四种畸形并存。