肺癌骨转移的治疗课件

肺癌骨转移的诊断与治疗,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,2006-8-20,背景资料,肺癌是最常见的恶性肿瘤，在全球许多国家，其发生率和死亡率均占恶性肿瘤的第1位。 如2005年，美国的新发肺癌病例为17万，而死亡病例为16万。在中国，由于环境污染、普遍吸烟、人口老龄化和城市化进程，肺癌的发生也呈现出逐年上升的趋势。,背景资料,肺癌容易向远处转移，骨骼是最常见部位之一。据统计，约30-40甚至更多的晚期肺癌出现骨骼转移。同时，由于往往合并多处器官的侵犯，具有骨转移的肺癌患者生存期较短，中位生存期（MST）仅为6-7月，1年生存率约40-50。,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.,5-year world prevalence, thousands1,Incidence of bone metastases in cancers2,Median survival, Months2-4,Myeloma,144,70 - 95,6 - 54,Renal,480,20 - 25,12,Melanoma,533,14 - 45,6,Bladder,1,000,40,6 - 9,Thyroid,475,60,48,Lung,1,394,30 - 40,6 - 7,Breast,3,860,65 - 75,19 - 25,Prostate,1,555,65 - 75,12 - 53,More lytic,More blastic,恶性肿瘤骨转移的发生率,不同类型肺癌骨转移发生率,鳞癌 48-70 溶骨性为主 腺癌 66-70 溶骨多见，可见 溶骨成分 小细胞癌 40 常见成骨成分,病理类型 发生率 骨转移类型,肺癌骨转移的类型,肺癌骨转移往往是溶骨性转移和成骨性转移同时存在。 据国内资料统计，肺腺癌骨转移的发生率可达66-70，常见溶骨性转移，但也可见成骨性破坏；肺鳞癌骨转移发生率40-70，以溶骨性转移为主，而小细胞肺癌骨转移成骨性破坏常见。,肺癌骨转移的诊断手段,X线平片和CT特异性高，常常作为诊断骨转移的参考标准，但其敏感性低，需要骨质破坏达1/3-1/2才能显示，出现时间晚于ECT 3-6月，甚至1年半。 ECT对于骨转移诊断的灵敏度高，但其特异性差，常常有假阳性出现，特别对于单发病灶假阳性率更高。,肺癌骨转移的诊断手段,资料显示，在ECT上显示为单发病灶的肿瘤患者中，仅24.8%最终确诊为骨转移。如ECT上显示为冷区、条索状时，阳性率较高（71 vs 79）。由于其灵敏度高，能一次性全身显像，临床上常作为骨转移筛查手段，配合其他手段并结合临床得以确诊。,肺癌骨转移的诊断手段,MRI对骨转移诊断的灵敏度和特异性均高，但只能显示特定部位，临床上常用来对可疑部位进行确诊。同时，由于其显示骨髓浸润，而大多数的骨转移癌均从骨髓浸润发展而来，故可在早期发现骨转移。,肺癌骨转移的诊断手段,近年来PET-CT临床应用增加，特别是在肺癌术前分期中的作用，其在肺癌骨转移中的作用也受到关注。资料显示，PET-CT诊断骨转移的灵敏度及特异性均较99mTc-HMDP骨显像高，但18FDG-PET对成骨性病灶的灵敏度仅74%,低于99mTc-HMDP骨显像。,肺癌骨转移的诊断手段,曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551 Kato，Anticancer Res. 2005， 25(6C):4439-4444.,肺癌骨转移常见症状,剧烈骨痛 病理性骨折 脊髓压迫 骨关节活动严重受限 高钙血症,骨细胞生理学,骨组织在人的一生中始终处于动态平衡。骨组织中成骨细胞和破骨细胞是最主要的维持骨骼内在平衡的两大类骨细胞。 成骨细胞来源于骨祖细胞，主要功能为合成分泌类骨质并使其矿化，形成具有钙盐沉积的骨。,骨细胞生理学,破骨细胞则通过分泌一系列的酸性物质及蛋白水解酶，使骨盐溶解，有机质被消化，骨质破坏。 成骨和溶骨在正常的生理过程中，是一个动态平衡过程，随着骨骼应力的改变以及人体生理情况的变化，不断地形成骨的重塑，来适应不断变化的力学环境的需要。成骨细胞和破骨细胞功能和数量也在体液因子的调节下，形成动态平衡。,骨细胞生理学,核因子B激活受体（RANK）及其配体（RANKL）之间的相互作用是关键因素。 成骨细胞可合成并分泌RANKL，其与破骨细胞前体表面的RANK结合，使破骨细胞前体进一步分化成具有溶骨活性的破骨细胞。同时,成骨细胞能合成分泌护骨素（osteoprotegerin，OPG），其可与RANKL结合，封闭其功能。,骨细胞生理学,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,肺癌骨转移的机理,肺癌细胞在骨基质内分裂、增殖及成熟时，分泌大量的细胞因子，如TNF、IL1、IL6、IL8、IL10、PTHrP以及RANK-L等，刺激破骨细胞活性，使骨质溶解，骨小梁塌陷； 同时，活化的破骨细胞以及溶解的骨基质释放大量细胞因子，如TGF-、PDGF、IGF（胰岛素样生长因子）等，反过来刺激肺癌细胞进一步分泌细胞因子，使破骨细胞进一步恶化，溶骨过程加剧，形成肺癌骨转移的恶性循环。,肺癌骨转移的机理,另外，许多肿瘤细胞，如前列腺癌、肺癌细胞等，常常分泌一些细胞因子，如uPA（尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂）、ET-1以及PDGF，这些细胞因子可能刺激成骨细胞，使其成骨的能力加强，形成病理性成骨。成骨和溶骨活动的病理性增强，使其平衡打破，产生上述一系列临床表现。,骨转移机理 种子、土壤 和恶性循环,+,+,骨转移治疗的评价,由于骨转移病灶表现为溶骨、成骨或混合型，边界难以界定，且骨组织的修复是一个较长的过程，常用的实体瘤疗效评价指标难以衡量骨转移病灶的变化。 结合其症状以及治疗方法，一个特殊的评价系统被用来判断骨转移治疗的效果，即骨相关事件（SREs）。,骨转移治疗的评价指标,骨相关事件( skeletal-related events , SREs)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫 而进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症,肺癌骨转移SREs的发生率(%),Primary disease (length of follow up ) Breast Myeloma Prostate Lung/Others Events (24 months) (21months) (24months) (21months) Total SREs 68 51* 49 48 Radiation to bone 43 34 33 34 Fractures 52 37 25 22 Hypercalcemia of malignancy 13 9 1 4 Surgery to bone 11 4 4 5 Spinal cord compression 3 2 8 4,*Excluding hypercalcemia 9-month data,肺癌骨转移治疗手段,肺癌骨转移患者由于生存期短，同时骨痛剧烈，缓解骨痛是治疗的首要目标。 肺癌骨转移疼痛的治疗主要包括： 止痛药物；止痛性放疗；化疗；双膦酸盐治疗；骨骼外科手术。 双膦酸盐在缓解肺癌骨转移所致疼痛方面有着较大的优势。,手术,化疗,化疗、放疗,放疗,双膦酸盐,肺癌骨转移治疗手段,死亡,确诊,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,骨痛,骨痛缓解,放疗,止痛剂,骨骼手术治疗：必要时,双膦酸盐类,双膦酸盐类为内源性焦磷酸盐的类似物，基本结构为P-C-P结构，碳原子结合R1及R2侧链，R2侧链决定双膦酸盐分子的抗骨吸收强度。 R2侧链为直链烃时，为第1代双膦酸盐，包括羟乙膦酸钠、氯屈膦酸钠；R2侧链含氮原子为第2代双膦酸盐，抗骨吸收强度明显增加，如帕米膦酸钠；R2侧链上引入含氮杂环后抗骨吸收活性更强，为第3代双膦酸盐，如依班膦酸钠、因卡膦酸钠及唑来膦酸,双膦酸盐的基本结构及分类,第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类:R2侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化 或为含氮杂环,双膦酸盐类,有学者根据其R2侧链是否含有氮原子，将其分为含氮双膦酸盐及不含氮双膦酸盐。二者的作用机制有一定的区别。随着其R2侧链的结构不同，其抗骨吸收的强度各异。 如将氯膦酸钠的作用强度作为1的话，第2代的帕米膦酸钠的作用强度是其20倍，而第3代的依班膦酸钠和唑来膦酸则高达857倍和16700倍。静脉注射双膦酸盐后约70进入骨骼，约30以原型从肾脏排泄；口服双膦酸盐的生物利用度较低，仅有不到1进入骨骼。,双 膦 酸 盐 分 类,Ibandronate、Zoledronic 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰,Clodronate 细胞内 代谢形成 ATP 类似物 累积,含氨基,不含氨基,破骨细胞活性降低,Relative inhibitory potency in vivo, hypercalcemic rat,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,Zoledronic acid(16700),Risedronate,Ibandronate(857),Alendronate,Olpadronate,Pamidronate(20),Neridronate,Clodronate(1),Etidronate,Relative inhibitory potency in vitro, bone cultures,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,双膦酸盐类作用强度比较,双膦酸盐体内分布,双膦酸盐的作用机理,抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力； 诱导破骨细胞凋亡； 抑制破骨细胞的成熟分化； 促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭RANKL的作用； 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触。,双膦酸盐的作用机理,干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释放,打破骨转移恶性循环。 直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵； 抑制肿瘤血管生成； 与某些细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应。,双膦酸盐抗骨转移癌 三大作用,缓解骨骼疼痛； 预防、减少或延缓SRE的发生； 改善生活质量。,双膦酸盐控制肺癌骨转移 癌疼痛,控制骨转移癌疼痛的方法,系统和局部抗肿瘤化疗 双膦酸盐类 三阶梯止痛药物 放疗（外照射、核素内照射） 外科手术 其他：中药,骨痛,组胺 缓激肽 P物质 前列腺素类 K+ ET TNF？ 神经生长因子 H+,ASIC,骨转移癌疼痛发生机制,骨转移疼痛发生的机理,（1）破骨细胞及肿瘤细胞分泌的各种细胞因子（TNF、IL1及NGF6等）、离子（K+等）可刺激伤害感受器产生痛觉（初级传入神经纤维； （2）同时支配骨膜的初级传入神经传入神经纤维纤维对酸性环境敏感，破骨细胞及肿瘤细胞分泌酸性物质降低其周围的PH值，直接导致传入神经纤维痛觉敏化。,骨转移疼痛发生的机理,（3）骨吸收增加导致骨小梁塌陷，骨的构型变化，引起传入神经纤维的压迫及牵拉，产生痛觉； （4）骨骼结构的破坏使骨膜受到牵拉甚至剥脱，形成骨膜下血肿，产生疼痛刺激。,双膦酸盐类控制骨转移 癌疼痛的机制,干扰相关体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化； 抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉； 减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成。,口服双膦酸盐控制骨转移 癌疼痛,目前上市的双膦酸盐口服制剂仅有氯屈膦酸钠和依班膦酸钠2种，其特点是使用方便。但是口服双膦酸盐治疗肺癌骨转移性疼痛研究文献比较少。,口服双膦酸盐控制骨转移癌 疼痛 clodronate,66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等 随机分配接受clodronate 1600mg/d1年，或安慰剂1年 3个月后评价;50例患者可以评价。 KPS评分：均有下降，但安慰剂组下降明显； 疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少，但差异无统计学意义。 止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显 (P = 0.042).,Piga A, J Exp Clin Cancer Res. 1998 ;17(2):213-217,口服双膦酸盐控制骨转移癌 疼痛Ibandronate,564例NSCLC, 随机分配口服Ibandronate 50mg/d(287例),或安慰剂（277例）; 至96周,观察： （1）疼痛评分 (a 5-point scale,from 0=None to 4=Intolerable), （2）止痛剂 (7-point scale); （3）QOL 按照EORTC QLQ-C30.,口服Ibandronate减少 止痛剂增加,P=0.019,口服Ibandronate减少 QOL评分的下降,P=0.032,静注双膦酸盐缓解骨转移癌 疼痛Pamidronate,2 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0,3 6 9 12 Final Value Months,终评 Pain score base line： 44% vs 32% P=0.03,Pamidronate n=185 Placebo n=195,Gabriel.et al. NEJM, 1996,335, 1785-1791,Pamidronate 90mg/月, 共12月,静注双膦酸盐缓解骨转移癌 疼痛Ibandronate,静注Ibandronate可以长期 维持止痛效果,P0.0005（6mg）,Body。Ann Oncol 2003;14:13991405,Ibandronate 与 Pamidronate 止痛疗效比较,肺癌和乳腺癌患者 Ibandronate 6mg/4w 6m Pamidronate 90mg/4w 6m 疼痛缓解: Ibandronate较Pamidronate 明显（ 0-1级 vs 3-4级 ） 活动能力改善：Ibandronate较Pmidronate佳 (8-10级 vs 6-8级) QOL改善：Ibandronate 较Pmidronate明显 （8-10级 vs 6-9级）,静注双膦酸盐缓解骨转移癌 疼痛Zoledronic,49为NSCLC,Rosen LS。J Clin Oncol 21:3150-3157,静滴Zoledronic缓解骨 转移癌疼痛,基线疼痛评分:分别为3.6分（Zol）vs 3.4分（Placebo） 结果：第9个月时Zoledronic组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐渐增加，同时生活质量评分下降,但两组之间无明显差异。,Rosen LS. J Clin Oncol 21:3150-3157,静滴双膦酸盐缓解骨转移癌 疼痛Zoledronic,实体瘤骨转移609例， 既往未使用过双膦酸盐 Zoledronic 4 mg/3-4w，最多12次 评价指标：VAS（100 mm） 止痛药消耗量 24w后进行分析,ASCO Annual Metting， 2004，Abstract No: 8140,静滴双膦酸盐缓解骨转移癌 疼痛Zoledronic,P0.0001,P0.0001,负荷剂量双膦酸盐控制 肺癌骨转移疼痛,肺癌骨转移患者生存期短，骨痛程度较重，及时、快速缓解骨痛是临床治疗的首要目标。同时，其骨转移常为溶骨性损害和成骨性损害并存，而常规剂量的双膦酸盐治疗往往难以达到良好的控制目的，所以有时采取负荷剂量。,负荷剂量Ibandronate改善 肺癌骨转移疼痛,疗效评价标准： 良好-疼痛减轻90%以上 较好-疼痛减轻50%-90%, 满意-疼痛减轻25- 50% 无效-疼痛减轻小于 25%.,9例肺癌骨转移患者接受治疗,第2天：疼痛控制满意9/9 第3天：疼痛控制较好为6/9 第4天：良好4/9，好-4/9 满意-1/9 4周后：良好6/9，好-2/9 满意-1/9 所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望,负荷剂量Ibandronate快速控制 阿片类耐药的转移性骨痛,12 例女性, 6例男性 (乳腺癌、肺癌等); 接受相当于吗啡400mg/d止痛剂治疗,仍有中重度疼痛; 给予强化剂量Ibandronate治疗：4mg/d 静脉注射，连续4天 (总剂量16mg); 第0, 7, 21和42日 (或死亡)进行疗效（VAS评分）评估.,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592. :,负荷剂量Ibandronate快速控制 阿片类耐药的转移性骨痛,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592,P .05 P .001 P .0001.,双膦酸盐控制和减少骨 相关事件,静脉滴注Zoledronic减少 骨相关事件,49为NSCLC,Rosen LS,J Clin Oncol 2003,21:3150-3157,静脉滴注Zoledronic减少 骨相关事件,Rosen LS,J Clin Oncol 2003,21:3150-3157,静脉滴注Zoledronic减少 骨相关事件,Ibandronate减少骨相关事件,Ibandronate iv 6mg/3-4w,96w，154例,Ibandronate po 50mg/d,96w，287例,安慰剂,96周，158例,安慰剂,96周，277例,Body JJ,Br J Cancer 2004;90:11331137. Body JJ,Ann Oncol 2004;15:180,Ibandronate减少骨相关事件,静脉注射（次/人年） 口服（次/人年） 6mg 安慰剂 P 值 50mg 安慰剂 P 值 SMPR 1.19 1.48 0.004 0.95 1.18 0.004 脊柱骨折 0.71 0.82 0.023 0.58 0.63 0.093 非脊柱骨折 0.72 0.81 0.396 0.60 0.61 0.246 需放疗 0.91 1.09 0.011 0.73 0.98 0.001 需手术 0.56 0.62 0.075 0.47 0.53 0.037,Body JJ,Br J Cancer 2004;90:11331137. Body JJ,Ann Oncol 2004;15:180,双膦酸盐减少SREs发生风险 荟萃分析,非脊柱骨折危险减少35% 脊柱骨折危险减少31% 放疗需要减少33% 高钙血症风险减少46% 骨转移部位的手术需要无明显减少 脊髓压迫风险无明显减少,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐治疗时间与SREs 发生风险,用药半年以上即可减少放疗需要及高钙血症发生，用药持续1年方能减少非脊柱骨折发生，而持续24月以上用药才能显示减少骨骼手术的优势。,双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险 荟萃分析,治疗时间（m）研究数 病例数 R P 值 Radiotherapy 6-11 4 1903 0.60 0.0001 12-24 10 2690 0.54 0.001 Non-vertebral fractures 6-11 4 1903 0.75 0.179 12-17 4 1430 0.68 0.031 Orthopaedic surgery 6-11 3 1526 0.92 0.866 12-17 3 1396 0.61 0.054 18-24 3 2753 0.52 0.067 24 2 753 0.49 0.013 Hypercalcaemia 6-11 5 1916 0.42 0.003 24 2 753 0.42 0.0001,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐使用途径与疗效的关系 荟萃分析,静脉滴注 口服 n OR P n OR P 脊柱骨折 2543 0.69 0.009 695 0.68 0.032 非脊柱骨折 2947 0.78 0.018 729 0.59 0.024 混合骨折 2543 0.64 0.0001 632 0.93 0.89 放疗 2947 0.66 0.0001 193 0.39 0.228 整形手术 2570 0.70 0.086 高钙血症 2930 0.40 0.003 1064 0.78 0.263,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同双膦酸盐对SREs的作用,静脉滴注双膦酸盐： 帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效 唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义 依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效,不同双膦酸盐对SREs的作用,口服双膦酸盐： 氯膦酸钠的对照研究较少，仅显示减少骨折的益处； 口服依班磷酸钠显示出较好控制和延缓SRE的作用,双膦酸盐的副作用,双膦酸盐的副作用,发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有； 肌肉、骨关节酸痛（10%）； 注射部位硬结、发红及疼痛(18%)； 低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关； 胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关； 肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见； 颌骨坏死 （6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见。,双膦酸盐的副作用,发热多出现在初次注射含氮双膦酸盐48小时内出现，低中度热，自限性，1-2天后好转。 低钙血症多为无症状型，但在使用抗骨吸收作用较强的三代双膦酸盐同时具有低钙血症发生的危险因素如高龄、胃肠道手术史、服用质子泵抑制剂、维生素D缺乏以及成骨性骨转移的患者应警惕严重低钙血症的发生。 胃肠道反应多在口服双膦酸盐时出现，而肾功能受损，其发生率尚无确切报道，仅见于静脉注射双膦酸盐。,口服双膦酸盐的消化道反应,治疗 腹泻 恶心 呕吐 食道炎 时间 （） （） （） （） Placebo 3y 8 23 10 Clodronate 3y 15 22 11 Placebo 1.4 0.7 Ibandronate 4y 3.5 2.1,：腹泻与安慰剂相比有显著差异,双膦酸盐相关性肾功能损害,双膦酸盐 n 肾功下降(%) 肾损害事件 HR 6m 18m （次/人年） MM Zoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Pamidronate 90 22.9 50.0 0.78 未用 213 17.0 33.7 Breast cancer Zoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Pamidronate 166 15.6 40 0.81 未用 2862 7.3 16.9,2006 ASCO Annual Meeting,564/17515,双膦酸盐相关性肾功能损害,84例多发性骨髓瘤患者 69例接受z