[医药卫生]中药注册申请申报资料的要求-田恒康.ppt

2019/4/14,1,中药注册申请 申报资料的要求,田 恒 康,2019/4/14,2,药品注册管理办法 第十三条 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。,2019/4/14,3,药品注册管理办法 第一百五十四条 有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局不予批准： （二）在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的； （三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的； （四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；,2019/4/14,4,申报资料的确定依据,药品注册管理办法 中药注册管理补充规定 指导原则 技术要求 其他有关文件,2019/4/14,5,申报资料主要内容,基本信息 综述资料 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床研究资料,2019/4/14,6,基本信息,申请表、省级食品药品监督管理局的审查意见表、受理通知单、现场考察报告意见 药品检验部门复核的样品检验报告书 报送国家局的 3 套药品注册申报资料，其中 2 套为完整的资料，并至少一套为原件；另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。 如为补充申请，报送资料为 2 套，其中一套为原件。,2019/4/14,7,申报资料项目,综述资料 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究结果的总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿,2019/4/14,8,申报资料项目,药学研究资料 7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,2019/4/14,9,申报资料项目,12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料 来源及质量标准 13、化学成份研究的试验资料及文献资料 14、质量研究工作的试验资料及文献资料 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料 16、样品检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,2019/4/14,10,申报资料项目,药理毒理研究资料 19.药理毒理研究资料综述 20.主要药效学试验资料及文献资料 21.一般药理研究的试验资料及文献资料 22.急性毒性试验资料及文献资料 23.长期毒性试验资料及文献资料 24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料 25.遗传毒性试验资料及文献资料 26.生殖毒性试验资料及文献资料 27.致癌试验资料及文献资料 28.动物药代动力学试验资料及文献资料,2019/4/14,11,申报资料项目,临床试验资料 29.临床试验资料综述 30.临床试验计划与方案 31.临床研究者手册 32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件 33.临床试验报告,2019/4/14,12,1、药品名称,中文名 汉语拼音名 命名依据 剂型名放在名称之后 符合命名原则,2019/4/14,13,癣宁搽剂（癣灵药水）：用法：涂擦或喷于患处。 癣湿药水： 用乙醇3份与冰醋酸1份的混合溶液渗漉。（检查项无乙醇量的检查，未说明符合何种剂型的规定）,2019/4/14,14,2、证明性文件,基本情况 申请人合法登记证明文件复印件 企业营业执照复印件 药品生产许可证及变更记录页复印件 药品生产质量管理规范认证证书复印件 药物临床试验批件复印件,2019/4/14,15,证明性文件,专利情况 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明 特殊管理药品 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品研制立项批复文件复印件,2019/4/14,16,证明性文件,原剂型品种（被仿制药）基本情况 是否属于中成药品种国家秘密技术项目名单或国家秘密技术项目目录（中成药部分）的品种 是否取得国家中药品种保护证书或受理中药品种保护申请 原剂型品种（被仿制药）标准是否明确 如药品标准不明确 申请人是否持有原剂型药品的批准文号 申请减或者免临床研究时，申请人是否持有被仿制药生产企业出具的授权书和签章的完整质量标准。 被仿制药生产企业名称 、批准文号,2019/4/14,17,证明性文件,药包材证明性文件 直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件,2019/4/14,18,证明性文件,委托研究 委托协议,2019/4/14,19,证明性文件,进口申请 生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书；出口国物种主管当局同意出口的证明； 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件； 境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书以及中国代理机构的营业执照复印件； 安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件；临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。,2019/4/14,20,3、立题目的与依据,古、现代文献资料综述 处方来源和选题依据 国内外研究现状或生产、使用情况的综述 对创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。,2019/4/14,21,4、对主要研究结果的总结及评价,对主要研究结果进行的总结 从安全性、有效性、质量可控性等方面进行的综合评价,2019/4/14,22,5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献,药品说明书样稿 说明书各项内容的起草说明 有关安全性和有效性等方面的最新文献,2019/4/14,23,药品说明书样稿,一般应包括 药品名称（通用名称、汉语拼音） 成份 性状 功能主治或适应症 规格 用法用量 不良反应 禁忌 注意事项 贮藏 包装 有效期 批准文号 生产企业,2019/4/14,24,药品说明书样稿,还应包括 妊娠期妇女及哺乳期妇女用药 药品相互作用 若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，保留该项标题并应当注明“尚不明确”。 若某些项目不适宜，不再保留该项标题。 如用于男性药物说明书中的【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】项。,2019/4/14,25,药品说明书样稿,还应包括 临床研究 儿童用药 老年用药 药物过量 药理毒理 药代动力学 若缺乏可靠的试验或者文献依据而无法表述的，不再保留该项标题。 若某些项目不适宜，不再保留该项标题。 如：用于老年疾病药物说明书中的【儿童用药】项,2019/4/14,26,6、包装、标签设计样稿,小包装、中包装、大包装标签设计样稿,2019/4/14,27,7、药学研究资料综述,说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等 简述制法及工艺参数 说明中试研究结果 简述质量标准内容 说明样品质量检测结果 简述稳定性考察方法及结果 说明有效期 说明直接接触药品的包装材料和容器,2019/4/14,28,8、药材来源及鉴定依据,原料来源 原料鉴定与检验的依据 药材品种、产地的确定 药材（饮片）的炮制与加工 多来源的药材一般应固定品种；品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供依据。 必要时需完善药材标准，作为内控。 批准文号管理的原料药 生产企业的相关证明文件、购货发票等,2019/4/14,29,九里香：芸香科植物九里香 Murraya exotica L.和千里香Murraya paniculata (L.) Jack的干燥叶和带叶嫩枝。 三九胃泰颗粒 处方：三叉苦 九里香 两面针等 注：千里香（应为九里香） 为芸香科植物千里香 Murraya paniculata (L.) Jack 的干燥叶和带叶嫩枝。,2019/4/14,30,9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,具有法定标准的中药材可不提供,2019/4/14,31,12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺路线 评价指标 实验设计方法 提取工艺条件的优化 纯化工艺条件的优化 浓缩工艺条件的优化 干燥工艺条件的优化,2019/4/14,32,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,剂型选择 制剂处方研究 制剂成型工艺研究 辅料来源、批准文号、质量标准 进口辅料应提供进口药品注册证,2019/4/14,33,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,中试研究的规模、批次 中试研究数据：批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 相关成分的含量测定数据，计算转移率。 制剂设备 工艺验证 工艺流程图,2019/4/14,34,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺验证 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH） 一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药和制剂的规模。 对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的1/10或100000片作为最小试验规模，应选择以上两种情况中规模较大者。,2019/4/14,35,生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料 辅料来源及质量标准,工艺验证 工艺验证的一般原则和方法 （讨论稿） 第1阶段 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。 第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。 第3阶段 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。,2019/4/14,36,指标成分的转移率 中国药典2010年版一部 黄芩 黄芩苷含量 药材不少于9.0% 饮片（沸水煮10分钟，闷透、切薄片、干燥） 不少于8.0% 朱砂根 岩白菜素含量 药材不少于1.5% 饮片（润透、切段） 不少于1.0% 淫羊藿 淫羊藿苷含量 药材不少于0.5% 饮片（稍润、切丝、干燥） 不少于0.4 陈皮 橙皮苷含量 药材不少于3.5% 饮片（润透、切丝、干燥）不少于2.5%,2019/4/14,37,13、化学成份研究的试验资料及文献资料,原料化学成分的试验研究、文献资料 工艺过程中化学成分的变化研究 制剂化学成分分析 新的化学成分研究、结构确证,2019/4/14,38,14、质量研究工作的试验资料及文献资料,与质量有关的文献资料 质量控制的研究,2019/4/14,39,15、药品标准草案及起草说明，并提供 药品标准物质及有关资料,药品标准草案 药品标准草案起草说明 试验数据、图谱、照片 对照品、对照药材、对照提取物的相关资料,2019/4/14,40,药品标准草案及起草说明,中药制剂质量标准包含的内容 名称 处方 制法 性状 鉴别 检查 浸出物 特征图谱（指纹图谱） 含量测定 功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏,2019/4/14,41,药品标准草案及起草说明,处方 名称规范 剂量准确 2010 年版药典：制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。 以制成 1000 个制剂单位的成品量计 根据处方原则排列 中药提取物应建立可控的质量标准，附于制剂质量标准之后,2019/4/14,42,银黄口服液 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 标准后附 金银花提取物、黄芩提取物的质量标准 银黄颗粒 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 标准后附 金银花提取物的质量标准,2019/4/14,43,药品标准草案及起草说明,制法 写出制剂全过程 列出关键技术条件 控制半成品质量 明确制成总量,2019/4/14,44,药品标准草案及起草说明,性状 剂型 药品外观、形态、气味等 根据中国药典，按颜色、外形、气、味依次规范描述。,2019/4/14,45,药品标准草案及起草说明,鉴别 原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。 层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。,2019/4/14,46,强力定眩片 处方 天麻 杜仲 野菊花 杜仲叶 川芎 薄层色谱鉴别 绿原酸对照品 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。,2019/4/14,47,药品标准草案及起草说明,检查 制剂通则规定的项目 安全性检查 大孔吸附树脂残留物 有机溶剂残留物 毒性成分 重金属和砷盐 其他 有效性检查 溶出度 释放度 分散均匀性 含量均匀度,2019/4/14,48,药品标准草案及起草说明,浸出物测定 应有针对性和质控意义,2019/4/14,49,药品标准草案及起草说明,含量测定 测定对象 测定方法 方法学验证 准确度（回收率） 精密度:重复性、中间精密度、重现性 专属性 线性、范围 稳定性 耐用性 含量限(幅)度的制定,2019/4/14,50,药品标准草案及起草说明,含量测定 有效部位 大类成分、单一成分 对照品应是有效部位中含量较高的成分、分子量适中。 对照品与供试品的吸收曲线相似、最大吸收波长一致。 制定含量幅度,2019/4/14,51,药品标准草案及起草说明,含量测定 以标示量投料 制定含量幅度,2019/4/14,52,中药地标升国标品种试行标准转正公示名单 （第十四批） 2011-04-20 三黄胶囊 处方 大黄600g 盐酸小檗碱10g 黄芩浸膏42g（相当于黄芩苷30g） 含量测定 本品每粒含大黄以大黄素（C15H10O5）和大黄酚（C15H10O4）的总量计，不得少于3.1mg。,2019/4/14,53,XXXX丸 制法：以上xx味，粉碎成细粉，过筛，混匀，加炼蜜，制成大蜜丸或小蜜丸1000g，即得。 规格：大蜜丸每丸重9.5g；小蜜丸每10丸重0.86g 含量：含 XX 以 XXX 计，大蜜丸每丸不得少于6.0mg；小蜜丸每1g不得少于1.0mg。,2019/4/14,54,银杏叶片 含量测定 每片含总黄酮醇苷 规格（1）不得少于 9.6mg，规格（2）不得少于 19.2mg 每片含萜类内酯 规格（1）不得少于2.4mg，规格（2）不得少于4.8mg 规格：每片含（1）总黄酮醇苷9.6mg、萜类内酯2.4mg （2）总黄酮醇苷19.2mg、萜类内酯4.8mg,2019/4/14,55,银黄口服液 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 含量测定 本品每1ml含金银花提取物以绿原酸计，不得少于1.7mg；含黄芩提取物以黄芩苷计，不得少于18mg。 银黄颗粒 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 含量测定 本品每袋含金银花提取物以绿原酸计，不得少于10.1-14.0mg；含黄芩提取物以黄芩苷计，应为0.10-0.14g。,2019/4/14,56,药品标准草案及起草说明,指纹图谱 原料（药材、饮片、提取物、有效部位）指纹图谱的检测标准 中间体指纹图谱的检测标准 制剂指纹图谱的检测标准 原料、中间体、制剂指纹图谱之间的相关性 必要时建立多张指纹图谱,2019/4/14,57,药品标准草案及起草说明,指纹图谱 评价方法 中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行） 相似度 对照提取物,2019/4/14,58,药品标准草案及起草说明,规格 重量 装量 标示量,2019/4/14,59,药品标准草案及起草说明,贮藏 表示方法按中国药典要求规范书写 对贮藏条件有特殊要求的需详细说明（如：注明温度等）,