课件：抗菌药物的合理使用.ppt

2015版抗菌药物临床应用指导原则简介,陕西省人民医院药学部 张鹏 2016年4月 西安,2015版抗菌药物临床应用指导原则,背景介绍 整体情况 具体内容的修订 第一部分 基本原则 第二部分 抗菌药物管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,多种情况发生变化,抗菌药物的使用种类、品种、结构变化 头霉素、碳青霉烯、环酯肽类、恶唑烷酮类等 感染病的流行病学发生变化 感染病的种类、医疗水平的提高、医院获得性感染、免 疫缺陷增加、 病原体构成变化、 细菌耐药的不断上升,多种情况发生变化,法规政策的出台及意识、管理、制度的改变 抗菌药物管理体系建设长足进步 制度建立、评价标准日趋完善 临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用 更多医生和药师认可和重视指南 借鉴国际权威指南、制订本国指南 需要贴近当前实际并基于最新循证证据的指导原则,整体情况（1） -与2004版比较,整体结构没有变化，保持延续性 第一部分 抗菌药物临床应用基本原则 第二部分 抗菌药物临床应用管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,整体情况（2） -与2004版比较,内容完善，更趋丰富 第一部分 有关预防用药内容（包括外科手术和特殊诊疗操作） 第二部分 抗菌药物临床应用管理部分内容增加较多 第三部分 内容增加在新上市的新型抗菌药物和抗真菌药物 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗增加较多,整体情况（3） -与2004版比较,引入新成果，重视新进展 PK/PD概念广泛得到认可，新原则对其分类进行介绍 临床广泛应用的“社区获得性肺炎治疗指南”、“医院获得性肺炎治疗指南”、“耐甲氧西林金葡菌治疗指南”“侵袭性真菌感染治疗指南”均有体现 新的定义加以确定，04版原则中“败血症”“深部真菌感染”被“血流感染”“侵袭性真菌感染”所取代。,整体情况（4） -与2004版比较,关注耐药，注重耐药菌处理 对于喹诺酮类、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对于抗感染药物推荐时，大部分列出耐药与非耐药的推荐 葡萄球菌（ 甲氧西林敏感、耐药 ） 大肠埃希菌菌（ 产、不产ESBL酶） 肺炎链球菌（青霉素敏感、中介和耐药）,整体情况（5） -与2004版比较,明确经验治疗的地位 内容更加具体，可操作性强 临床用药指征、危险因素的描述 联合用药的指征内容中： 旧版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”； 举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素B与氟胞嘧啶联合” 轻中度感染主要推荐口服用药，对于注射给药的6种限定情况 与有关法规相吻合,11,抗菌药物临床应用指导原则新旧版对比,2015年新抗菌药物临床应用指导原则 围手术期预防用药主要变化,一、脑外科手术、骨科手术预防用药删掉了头孢曲松；仅限于肝胆和结直肠手术。 二、增加了头霉素类，腹部、妇科手术可以使用 三、明确了头孢菌素过敏者的药物品种选择：针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。 四、头孢哌酮舒巴坦预防用药取消。,13,关于进一步加强 抗菌药物临床应用管理工作的通知,国家卫生和计划生育委员会国【卫办医发201542号】2015年8月27日 附件：抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,一、严格落实抗菌药物临床应用管理有关法规要求； 二、加强抗菌药物临床应用的综合管理 ； 三、切实作好抗菌药物处方点评工作； 四、完善抗菌药物合理应用技术支撑体系 ； 五、开展抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测 ； 六、加大检查指导和公示力度,14,抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,15,合理使用抗菌药物 从抗菌药物的特点看合理应用,抗菌药作用机制,各代头孢菌素特性比较,1-4,5种抗MRSA药的比较,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,5种酶抑制剂复方制剂的比较,碳青霉烯类特点比较,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 # MIC值,G+菌治疗策略,金葡菌甲氧西林敏感的选择耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要时加用庆大霉素 金葡菌甲氧西林不敏感的万古霉素、利奈唑胺、达托霉素 肠球菌：氨苄西林是否敏感，如果敏感氨苄西林+庆大霉素；如果氨苄不敏感或者青霉素过敏，可以使用糖肽类、恶唑烷酮类、环酯肽类可选。如果万古霉素不敏感，可以选择的是利奈唑胺、达托霉素。,G- 杆菌治疗策略,产超广谱酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌 产超广谱酶是阴性的：三代头孢的头孢他啶就可以了，不比碳青霉烯类效果差 产超广谱酶的重症感染，中枢、心内膜炎、败血症、严重的腹腔感染、重症肺炎首选碳青霉烯类；不是特别严重，可选酶抑制剂；再轻一些可选头霉素类；尿路感染可用呋喃妥因搞定。 产Ampc酶（头孢菌素酶）：分解除第4代头孢菌素外的所有头孢菌素，首选碳青霉烯类，次选头孢吡肟。,G- 杆菌治疗策略,不动杆菌：含舒巴坦的制剂、多粘菌素、甘酰环素类、碳青霉烯类。我国的耐药率66.7%。 绿脓杆菌：抗假单胞菌的内酰胺类，青霉素类、头孢类、酶抑制剂合剂、单环类、碳青霉烯类联合抗假单胞菌的氨基糖苷类，（托布、庆大、丁卡、异帕米星）+喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星） 绿脓杆菌感染的高危因素：结构性肺病、最近用过抗菌药物或激素或者老年护理院。,院内感染治疗策略,早发的院内感染：感染菌为肺炎链球菌、流感杆菌、敏感的金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。可以使用头孢曲松、头孢唑肟、喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林克拉维酸钾均可，厄他培南等。 晚发的院内感染有高危因素：不动杆菌、绿脓杆菌、MRSA等，复杂的多，抗假单胞的内酰胺类（三四代头孢菌素）、碳青霉烯类、特治星、舒普深、多利培南联合抗假单胞菌的喹诺酮类或者氨基糖苷类，斯沃和万古。,腹腔内感染治疗策略,腹腔内感染（轻）：单药治疗头霉素类、厄他培南、莫西沙星、替加环素、氨苄西林舒巴坦（阿莫西林克拉维酸钾） 腹腔内感染（重）：特治星、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南 腹腔内感染（轻）：一、二、三代头孢+甲硝唑；喹诺酮+甲硝唑 腹腔内感染（重）：三、四代头孢+甲硝唑,天然耐药,合理使用抗菌药物 从PK/PD角度优化抗菌药物的治疗,内 容,细菌耐药的背景、应对策略 PK/PD的概念和意义 PK/PD在临床治疗中的应用,细菌耐药的背景、应对策略,32,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注 目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,PK/PD的概念和意义,PK / PD,PK（pharmacokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,36,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果， 研究药物对机体内致病菌的作用。,PK / PD,Concen,Effect,PD,PK/PD与抗菌药物自身特点,抗菌药物的分布特点?脂溶、水溶特点？ 常用抗菌药物的代谢分类？ 常用抗菌药物的半衰期特点？ 抗菌药物的PK/PD分类？,PK-药物代谢动力学,PK与药品说明书,A：生物利用度大于90%的可以作为序贯治疗选择,PK-药物代谢动力学-吸收,克林霉素-90% 利奈唑胺-100% 左氧氟沙星-99% 莫西沙星-91% 甲硝唑-90% 替硝唑- 90% 奥硝唑- 90% 氟康唑-90% 伏立康唑-96%,参数： 生物利用度（F）：相对和绝对 制剂中药物吸收进入血液循环的程度和 速度。血管外给药F高者，吸收完全。,参数： 表观分布容积（Vd）：血药浓度（C）与给药剂量（D）或体内药量的比值，无直接生理意义，与人体体液的真实容积无关。,PK-药物代谢动力学-分布,药物极性 蛋白结合率 分子质量,-内酰胺类 糖肽类 氨基糖苷类 克林霉素 伏立康唑,喹诺酮类 四环素类 氯霉素 利福平 利奈唑胺 粘菌素 氟康唑,分布容积有限 被动扩散通过细胞膜的能力弱 对胞内致病菌活性弱 以原型经肾脏排泄和消除,分布容积大 可自由扩散通过细胞膜 对胞内致病菌有活性 多通过肝脏代谢消除,蛋白结合率高的药物不易分布至组织体液中，Vd小,PK-药物代谢动力学-分布,替考拉宁,万古霉素1486,粘菌素,利福平,奎奴普丁/达福普丁,分子量大的药物不易分布至组织体液中，Vd小,利奈唑胺337,PK-药物代谢动力学-分布,D：各屏障穿透能力,肝、肾、肺血供丰富，组织浓度高。 脑、骨、前列腺等血供差，组织浓度低。,痰及支气管分泌物浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素、甲氧苄啶 胆汁浓度高：大环内酯类、克林霉素、四环素类、利福平、曲松、哌酮 前列腺浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类 骨组织浓度高：克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、磺胺类 胸、腹腔、关节腔和各种体液：浓度为血药浓度的50%-100%，无需局部给药,PK-药物代谢动力学-分布,碳青霉烯类 青霉素+酶抑制剂 头孢菌素+硝基咪唑类 氟喹诺酮类+硝基咪唑类,主要在肝脏代谢： 喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、两性霉素B伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑类、磺胺类 不代谢或少量代谢： -内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、氟康唑、四环素类,肝药酶诱导剂： 利福平-茶碱浓度降低 肝药酶抑制剂： 喹诺酮类-茶碱自肝的消除减少，浓度升高（左氧、莫西不明显） 大环内酯类-茶碱浓度升高（红霉素明显，阿奇霉素不影响） 磺胺药 4.氯霉素 5.四环素类,PK-药物代谢动力学-代谢,M：相反应和相反应,碳青霉烯类+丙戊酸钠！,尿排泄： 大部分的药物的尿药浓度都可以达到有效的药物浓度。 尿液的pH值影响抗菌药物活性： 氨基糖苷类和大环内酯类在碱性尿液中抗菌活性强。 四环素类在酸性尿液中抗菌活性强。 胆汁排泄： 大环内酯类、克林霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林在胆汁中的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类在胆汁中也可达一定浓度。 经肾排泄的药物（头孢菌素类、万古霉素）胆汁浓度低。 粪排泄： 有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平的粪便浓度高。,PK-药物代谢动力学-排泄,参数： 半衰期（t1/2）：药物在体内消除一半所需的时间。 清除率（CL）：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积。 曲线下面积（AUC)：以时间为横坐标，以药物的血液浓度为纵坐标作出的曲线下的面积。AUC大小反应药物进入血液循环的总量。,E：尿排泄、胆汁排泄、粪排泄,主要经肝肾双排泄的抗菌药物,临床药物治疗手册：肾功能衰竭患者常用药物的药代动力学及用药剂量指南，356-367,常见抗菌药物的代谢分类,常用-内酰胺类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,经五个半衰期药物基本消除,常见抗菌药物的半衰期,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,常见抗菌药物的半衰期,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,常见抗菌药物的半衰期,半衰期小于30min的药物 如青霉素，高剂量给药，给药间隔大可以保证药物在体内的浓度高于最小有效浓度，给药间隔4-6h 半衰期在30min-8h的药物 1-3个半衰期给药一次，或更低频次 半衰期在8h-24h的药物 每个半衰期给药一次，或一天一次，如果需要立即达稳态，可负荷量给药 半衰期大于24h的药物 每天给药一次,常见抗菌药物的半衰期,Dep. of Emergency Medicine,51,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素,抗生素后效应（post-antibiotic effects，PAE）： 细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后或浓度大大低于MIC时，细菌生长仍然受到抑制的效应。,抑制蛋白合成的抗菌药物：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、夫西地酸、四环素类、氨基糖苷类、恶唑烷酮类 抑制核酸合成的抗菌药物：喹诺酮类、利福平、硝基咪唑类、硝基呋喃类,靶位结合学说 抗生素后促进 白细胞效应 （PALE）学说 PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等,PD-药物效应动力学,PD （ pharmacodynamics ）-药物对人体,传统给药模式,给药剂量：以药效学（PD：MIC90）为基础，拟定给药剂量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 给药间隔：以药动学（PK）的半衰期 （t1/2）拟定 早期常每日三次给药 未考虑抗菌药物在体内的杀菌模式 PK与PD参数间未作动态的相互影响的结果来拟定,临床疗效 细菌学疗效 参数：MIC、PAE,PK/PD与给药方案,PK/PD与给药方案,MIC的局限：只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明杀菌或抑菌活性持续时间的长短，也不能反映药物和细菌停止接触后药物是否还有效应。,PK的局限：尽管能够描述药物的体内过程，能了解抗菌药物在血液、组织中浓度的高低及其持续时间，但PK参数和抗菌药物作用之间的关系并不明确。,把PK、PD各自的参数结合起来 给药方案的制定与优化(合适剂量和疗程） 提供最快的细菌学清除，避免细菌发生耐药性 避免不必要的过度治疗 最大程度的减少不良反应发生,PK/PD在临床治疗中的应用,Dep. of Emergency Medicine,56,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,头孢呋辛1.5g, Bid/3.0g, qd 头孢呋辛1.5g, q8h,头孢西丁3.0g, Bid 头孢西丁2.0g, q8h,头孢唑啉3.0g, qd 头孢唑啉1.0g, q8h,Bid q12h,Tid q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,100%,PK/PD与抗菌药物分类,PK/PD与抗菌药物分类,PK/PD与抗菌药物自身特点,基于PK/PD的用药方案？ 抗菌药物在脏器功能减退时的用药选择？ 常用抗菌药物联合应用原则？,美罗培南0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较,MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,延长静滴时间或持续滴注,时间依赖性抗菌药物的给药方案,g/mL,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,增加给药剂量 不增加给药剂量的情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。 连续静脉点滴：先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr 3hr),时间依赖性抗菌药物的给药方案,时间依赖性短PAE抗菌药物的给药策略,PK/PD靶值：疗效最大化所需的%TMIC 青霉素类50% 头孢菌素类60%-70% 碳青霉烯类40% 40%-50%-临床疗效85%以上 60%-70%-最佳细菌学疗效,优化给药方案,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,对葡萄球菌的PAE为1-2h 时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC24h/MIC 维持有效谷浓度15-20g/ml，谷浓度过低可能出现中介菌株VISA和hVISA 对MIC1mg/L的金葡菌感染时，肾功能正常患者1g q12h的方案可以达到AUC24h/MIC400和有效谷浓度 日剂量尽量不超过4g 不推荐持续静脉输注给药方式,时间依赖性长PAE万古霉素的给药方案,万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC400,MRSA！,浓度依赖性抗菌药物的给药方案,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 可通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,代表药物：氨基糖苷类 氟喹诺酮类 PK/PD参数：AUC24h/MIC Cmax/MIC 优化策略：减少给药次数，增加每次 给药剂量或单次给药 达到靶值不仅对细菌清除重要，同时 还能防止细菌产生耐药性,PAE：0.75-7.5h 达到靶值时，有效率90% 耐药突变菌株减少 减少肾毒性、耳毒性（谷浓度降低） 尿常规有助发现肾功能损害,氨基糖苷类抗菌药物的给药方案,PK/PD参数：Cmax/MIC90 靶值：GNB，Cmax/MIC90=8-10（明显降低治疗GNB败血症的病死率和显著改善HAP的疗效）,氨基糖苷类给药方案优化：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药，即一日一次给药。,不宜用于：感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、大面积烧伤、骨髓炎、肺囊性纤维化、新生儿、孕妇、肾功能减退者,庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素,左氧氟沙星 莫西沙星,喹诺酮类药效和不良反应均为浓度依赖性，因此在提高剂量时注意不良反应。 大剂量使用或尿pH7时可能发生结晶尿，多饮水或溶媒量不要太少。,氟喹诺酮类抗菌药物的给药方案,氟喹诺酮类给药方案优化： 不增加剂量下，减少给药次数或单次给药,PK/PD靶值 肺炎链球菌下呼吸道感染： Cmax/MIC 5或AUC24h/MIC：25-63良好疗效 铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC 10或AUC24h/MIC：100125或更高良好细菌学疗效 Cmax/MIC 8-10和AUC24h/MIC100时，可明显减少治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药性出现的危险 Cmax/MIC 5，对肺炎链球菌能有效防止耐药发生,根据PK/PD参数制定给药方案小结,肝功能减退时抗菌药物给药方案,肝功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物给药方案,肾功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物给药方案,肾功能减退时给药方案的调整,1、减少给药剂量,首次负荷剂量仍 按正常剂量给予,2、延长给药间期,肾功能 减退时的