课件：胰腺癌综合治疗的现状和进展.ppt

胰 腺 癌 综 合 治 疗 的 现 状 和 进 展,复旦大学胰腺病研究所 复旦大学附属华山医院外科,倪泉兴,胰腺癌,恶性程度高，预后极差，社会影响很大,胰腺癌仅占全身癌肿2%，但死亡率却占6%,2002年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较,胰腺癌的流行病学,胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增加了3倍,上海地区发病率 （单位：/10万）,发病趋势,美国胰腺癌发生率：30,000例/年 同期肝癌发生率： 6,000例/年,我国胰腺癌发病率居肿瘤发病率 60年代：No.22 90年代：No.5,发病趋势,胰腺癌死亡率居我国肿瘤死因 60年代：No.15 90年代：No.6,死亡率随年龄增长而迅速升高,北美胰腺癌死亡人数：36000例/年 仅20%病患在就医时有手术切除可能,综合治疗现状,手术根治仍是唯一 手术技巧已有提高 放化疗依旧是辅助 健择还是“金标准”,热疗种种疗效有限 生物治疗花样多多 基因诊治初露端倪 中医中药循证困难,胰腺外科现状,手术水平现状,Wray C JJGastroenterology 2005,128(6）：1626-1641,美国大样本17490例（其中4期 8%）： 切除率：14.2%、3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%,Niederhuber J EJCancer 1995,76(9）：1671-1677,日本大样本17121例（其中4期 30.9% ）： 90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%,日本胰腺协会胰腺癌登录委员会资料,国内外水平比较,手术治疗仍然是目前唯一能获得长期生存机会的方法。 国内外手术疗效差距很大，我们的治疗水平有待提高。,John Hopkins center Cameron 405例,2000年中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例,根治性切除术 中位生存期 17.1月 1年生存率 54.36% 3年生存率 13.47% 5年生存率 8.47%,5年总体生存率 18 % 淋巴结（） 32% 淋巴结（） 切缘（）,41%,Cameron J LJAnn Surg.2006,244(1)：10-15,手术方式存在争议,标准手术,扩大手术,不清除肝十二指肠韧带、腹膜后组织、淋巴结及相关神经丛,伴有第1、2站以上淋巴结清扫的胰腺癌切除术或第1站淋巴结清扫胰周脏器组织的广泛胰腺切除术,第1站：13、17、14ad、14v,标准手术还是扩大手术的争议在中国仍然存在。但扩大手术的范围已较日本胰腺癌处理规范（第三版）缩小。,扩大手术延长病人生存期？,标准手术淋巴清扫不足是复发的主要因素 标准手术神经丛不扫除是术后背后疼痛和腹膜后转移的主要原因 扩大淋巴清扫并不一定增大手术风险 扩大手术可以延长病人生存期,Ishikawa OJAnn Surg.1988,208(2)：215-220,扩大手术延长病人生存期？,PedrazzoliJAnn Surg.1998,228(4)：508-517,Yeo,CameronJAnn Surg.2002,236(3)：355-368,椰野正人J外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292,扩大手术增加手术创伤？,PedrazzoliJAnn Surg.1998,228(4)：508-517,Yeo,CameronJAnn Surg.2002,236(3)：355-368,椰野正人J外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292,手术用血量和时间是否增加？,扩大手术增加手术创伤？,PedrazzoliJAnn Surg.1998,228(4)：508-517,Yeo,CameronJAnn Surg.2002,236(3)：355-368,椰野正人J外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292,死亡率是否增加？,建议合理的淋巴结扩大清扫,清扫淋巴结数至少10枚，才能进行相关统计,Verslype CJAnn Oncol.2007,18(Suppl 7)：1-10,提倡积极合理的综合治疗 不同分期的胰腺癌,临床前早期癌,临床早期癌,小胰癌,局部进展期胰腺癌,不能切除的局部进展期胰腺癌,伴有远处转移的晚期胰腺癌,手术根治,广泛淋巴结和胰周神经清扫,术前、术中、术后辅助化疗,采用分阶段治疗,放弃根治手术,旁路手术解除梗阻,非手术治疗,手术方式新进展,防术中挤压扩散转流技术开展，预置旁路的应用 无瘤切除技术（NTIT，non-touch isolation technique) 利用SMV插管旁路引流（肠系膜上静脉 大隐静脉 下腔静脉） 合并PV、SMV切除，血管重建日臻成熟 胡先贵等，“先行PV、SMV重建的扩大胰十二指肠切除术” 5例成功、平均生存11.6个月（415月）、平均手术时间260分钟、出血量1570（12003000）ml、住院1220天 手术路径和顺序的改进 吻合方式多样化（Child、Cattel、Pens、胰胃吻合） “神经板”切除、Miura氏胰段切除、联合脏器切除等技术开展,胰腺癌的神经清扫,神经浸润作为独立预后因素影响胰腺癌术后生存率 清扫范围多局限于肠系膜上动脉神经丛的右半侧、腹腔干、肝总动脉及脾动脉神经丛,1986年日本胰腺学会将胰周神经从分为 第一部分 从右侧腹腔神经节至钩突内上侧 第二部分 从肠系膜上动脉至钩突内上侧 胰头神经丛 即肝十二指肠韧带旁 肠系膜上动脉神经丛 右侧腹腔节神经丛 左侧腹腔节神经丛,建议至少保留肠系膜上动脉一侧的神经丛,腹腔镜技术在胰腺癌诊治中的应用,胰腺癌的诊断：联合超声检查（LUS）、穿刺活检 胰腺癌的分期：发现隐匿转移，制定更为合理的治疗方案 胰腺癌（可切除） 根治手术？ 胰十二指肠切除术（手术过于复杂，风险大，意义？） 胰体尾切除术（残端处理？） 胰腺癌（不可切除） 姑息手术 梗阻性黄疸 十二指肠梗阻 胰腺癌辅助治疗 应用前景 区域化疗药盒植入 瘤体无水酒精注入 腹腔神经阻滞和切断 放射粒子植入,健择 胰腺癌化疗一线用药,健择作用虽有限（20左右），但目前仍无超越健择药物,力比泰（Pemetrexed）作为二线药物,总体反应率：15 1年生存率：29,与健择单药相比，联合用药未能提高疗效,单药对胰腺癌有效率比较,Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.,胰腺癌2008年荟萃分析,风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值,结论： 健择联合奥沙利铂或卡培他滨的方案可能是治疗晚期胰腺癌更有希望的一线化疗方案 还需要进一步的临床研究的确认。,健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案,健择联合顺铂与健择单药比较：GIP-1 研究 Colucci G, et al 来自意大利46个研究机构,ASCO 2009,随 机 分 组,Arm A 健择组： 1000 mg/m2 每周一次，连用7周 休息2周，之后第1, 8, 15天 每4周重复 (n=199),Arm B 健择加顺铂组： 健择用法同Arm A，顺铂 25 mg/m2 每周一次，第22天除外 (n=201),随访,既往未用化疗，局部进展和/或转移性胰腺癌患者(n=400)，年龄18-75岁，KPS50,首要终点 总生存期（OS） 次要终点 有效率（ORR），无进展生存期（PFS），临床受益（CB），毒性反应和生活质量 结果没有显著差异,ASCO 2009,GIP-1 研究结果,（CONKO-001）368名根治性胰腺癌切除患者术后对照研究 （1997年2004年。德国和奥地利88家医院）,JAMA, 2007，297（3）：267-277,ASCO 2008,无病生存期分层比较统计,ASCO 2008,JAMA, 2007，297（3）：267-277,ASCO 2008,结论： 健择辅助化疗延长无病生存期和总生存期，支持健择在术后用作辅助治疗 在切缘阳性和淋巴结阳性的病人中，辅助化疗同样有效,JAMA, 2007，297（3）：267-277,德国伯姆大学 Beger HG教授,Beger HG；World J Surg. 1999 Sep;23(9):964-9,介入化疗优于静脉化疗,根治性切除组病人介入化疗前后血清肿瘤标志物的变化( n = 48),注:1) 与手术前比较, P 0.05 2) 与手术后比较, P 0.05,华山医院胰腺癌诊治中心,倪泉兴等；中国实用外科杂志 2004(5);24:281,辅助化疗模式：“多时相”介入干预,胰腺癌,手 术,术后介入,术前介入,“多时相”介入干预的意义,术前介入 抑制肿瘤的微转移 抑制淋巴结转移 减少术中医源性播散 评估肿瘤稳定性,术后介入 降低肝转移率 降低局部复发率 改善生活质量 延长生存期,放疗依然是辅助,传统放疗已弃之不用 术中放疗未能提高疗效 调强适型放疗重要用于止痛 伽马刀照射短期疗效显著 I125粒子埋入有待研究 马尤滨（唐山）进行I125 粒子联合5-FU缓释粒子植入12例，中位生存期12个月,射频热疗,微波热疗,超声聚焦,氩氦刀,希望将来有条件的单位组织多中心随机研究，以证实确切疗效。,热疗种种疗有限,免疫治疗,内分泌治疗,生物治疗花样多,抗血管生成治疗,基因治疗,病毒治疗,靶向治疗,靶向治疗,表皮生长因子受体 （EGFR）,EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗（cetuxim ab，C225）,抗EGF抗体 ABX-EGF,反义寡核苷酸 As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a,重组毒素 DAB389EGF、TP40,EGFR酪氨酸激酶抑制 吉非替尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva),治疗进展期胰腺癌期临床试验（加拿大NCIC-CTG） Erlotinib(Tarceva)+G（健择）vs. G（健择）,M.J.Moore et al,ASCO 2005,结论： 首次证实酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物联合可以使肿瘤患者受益。 Tarceva与健择的联合使用可以提高进展期胰腺癌患者的生存率及肿瘤无进展生存率。 中位生存期与安慰剂组相比只延长2周。 患者生存期的延长与皮疹的严重程度相关。有明显皮疹患者平均生存期（10.5月）；无皮疹患者（5.3月）,靶向药物联合使用,贝伐单抗(B)联合厄洛替尼(E)和吉西他滨(G) 治疗转移性胰腺癌患者 随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验: AViTA（2008、2009 ASCO）,靶向药物联合使用,结论： 健择+厄洛替尼的基础上+贝伐单抗： 1.未增加OS,HR=0.89.P=0.209 2.增加PFS,HR=0.73.P=0.0002 3.毒副反应能耐受,拉帕替尼联合健择治疗研究： Safran H, et al 2009 ASCO,靶向药物联合使用,结论： 1.拉帕替尼治疗胰腺癌无效 2.不应在胰腺癌患者中进行HER2抑制剂的疗效评估,GV1001联合健择序贯治疗与健择单药比较： Buanes T, et al 2009年 ASCO大会墙报,靶向药物联合使用,结论： 1.GV1001对进展期的胰腺癌患者无效 2.健择单药优于序贯治疗的原因可能是序贯组健择治疗延迟,抗血管生成治疗,血管内皮生长因子（VEGF）抗体 贝伐单抗（Bevacizum ab，Avastin） 基质金属酶蛋白（MMP）抑制剂 marimastat、BAY 12-9566 (安全，但疗效无显著差异) 选择性COX-2通路抑制剂 其他 PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、 TNP470、沙利度胺等,免疫治疗,免疫治疗,肿瘤疫苗,抗体导向治疗,过继免疫治疗,细胞因子治疗,免疫调节剂治疗,细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGF、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫调节剂等,肿瘤相关抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、热休克蛋白（HSP）等相关疫苗,提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL，回输体内。,反义基因治疗 自杀基因治疗 免疫调节基因治疗 抗血管形成基因治疗 突变抑癌基因替代治疗 肿瘤裂解病毒基因治疗,张延龄.胰腺癌基因诊治的新进展，中华肝胆外科杂志2000，6(2):139-41,复旦大学胰腺病研究所、华山医院胰腺癌诊治中心针对TNFa、p14ARF、p53、MBD1、MDR1等基因的研究正在进行中,基因诊治露端倪,溶瘤病毒治疗胰腺癌(Oncolytic Therapy),方法： 低致病力病毒经过基因改造成为有溶瘤能力的特殊病毒 原理: 只攻击抑制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞 溶瘤病毒选择性感染靶细胞，然后胞内大量繁殖复制，靶细胞溶胀破裂死亡后再次释放溶瘤病毒，进而攻击其他靶细胞。 胰腺癌70%有p53基因突变 现状： 溶瘤病毒：ONYX-015(dI1520)、H101已成功用于局部注射晚期胰腺癌的临床研究,Hecht J R.Clin Cancer Res.2003,9(2):555-561,Mulvihills.Gene Ther.2001,8(4):308-315,中医中药循证难,正规的中医中药治疗胰腺癌的随机临床研究报道罕有 中药也有副作用，要注意其不良反应。例如（败胃）食欲减退，腹泻，甚至肝肾功能减退等。 中晚期癌肿切忌一味攻泻而宜扶正固本，以维持机体免疫力。 上海复旦大学附属肿瘤医院的一项研究初步结果提示中药联合介入治疗可明显提高疗效。,广大医务人员有责任抵制社会上一些骗人的虚假广告 劝说病人进行合理治疗,重视胰腺癌的早期诊断,运用蛋白质组学和代谢组学技术筛选敏感性和特异性更高的新的肿瘤标志物是当前基础研究的一大热点,胰腺癌cDNA阵列 基因筛选表达谱,蛋白组学（检测胰腺癌中差异表达的蛋白质）,代谢组学（