课件：帕金森病的治疗.ppt

四川省康复医院 四川省八一康复中心 帕金森病与神经调控中心 邵明博士、主任医师,帕 金 森 病 的 治 疗,临床表现: 震颤 肌僵直 运动迟缓 姿势步态障碍,帕金森病,PD 运动症状 Motor Symp.,延缓疾病进展 Delay Progression,预防运动障碍 Prevent Dyskinasia,神经保护特性 Neuro Protection,情绪和 抑郁症状 Depressive Symptom,帕金森病治疗目的,帕金森病的治疗目标,第一目标: 保持或恢复工作能力。针对年轻的、早期的帕金森病患者的治疗目标, 这类患者按HY分期多处于I期和II期； 第二目标: 保持或恢复生活自理能力。针对中晚期帕金森病患者的最低治疗目标. 这类患者按HY分期多处于III期； 第三目标: 减轻痛苦，延长生命。对晚期帕金森病患者的最低治疗目标. 这类患者按HY分期多处于IV期和V期,抗帕金森病的药物,一、抗胆碱能的药物：如安坦 二、金刚烷胺 三、复方左旋多巴 美多巴、息宁控释片 四、多巴胺受体激动剂 泰舒达 森福罗 五、MAO-B抑制剂：咪多吡、雷沙吉兰 六、COMT抑制剂：珂丹、达灵复,抗胆碱能药 安坦：用法12 mg，每天三次 主要适用于有震颤的患者； 而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用（65不建议用，会引起智能损害）； 闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,金刚烷胺（Amantadine） 100mg ，每天二次（下午4点前服用） 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干； 视力模糊、撤药效应 可减轻异动症,左旋多巴制剂,目前最有效的控制症状药物- 治疗帕金森病的“金标准”,帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂,剂型：美多巴（标准片）、息宁（控释片） 作用： 对各期病人均有效 治疗原则 ： 应从小剂量开始 ，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化 饭前或饭后1小时服用 对中、晚期病人与其它药物合用,左旋多巴真的有毒吗？,由于“担心左旋多巴可能存在的毒性并因此而加速帕金森病的进展，所以谨慎地延迟直到非用不可时才使用左旋多巴”的信条成了较多临床医生遵守的原则。,早期需要对症治疗吗？,临床研究：左旋多巴与寿命,流行病学研究显示长期的左旋多巴治疗延长了PD的寿命 自从左旋多巴的应用，PD患者的平均生存期从10年增加到现在的20年。 DATATOP研究表明接受左旋多巴治疗的患者的寿命与总体人群的寿命无显著差异。 在一项对超过934名PD患者长达22年的长期追踪研究表明：如果直到姿势不稳出现才给左旋多巴治疗，患者的寿命是减少的。,A Vlaar et al., Pract Neurol 2011; 11: 145-152.,从理论上说，在PD晚期突触后多巴胺受体消失后，左旋多巴的疗效即会消失，但尚无证据表明确会出现多巴胺受体的消失。,左旋多巴是高效且耐受性最佳的抗帕金森病药物,多巴胺受体激动剂,中国目前有的药物： 泰舒达：50mg，每天23次 森福罗：0.251.5mg，每天3次 中国目前还没上市的药物： 罗匹尼罗：（进口的已完成临床试验，准备上市；国产的正准备新药临床试验，招募志愿者） 罗替高汀：（帖皮剂，每天一次，正在进行临床试验，招募志愿者）,多巴胺受体激动剂有效治疗早期帕金森病,可能减少症状波动与运动障碍的发生率 减少左旋多巴的使用剂量 可能具有神经保护效应，延缓疾病的进展 改善PD患者的运动症状,多巴胺受体激动剂的起始治疗方案,药物 开始剂量 建议方案 有效剂量范围(mg/天） 泰舒达 50mg, qd 50mg/w 150-250 普拉克索 0.125mg, tid 0.25mg, tid 1.5-4.5 0.5mg, tid,泰舒达主要特点,1.迅速改善运动障碍症状，并且疗效持续 2.提高警觉性 3.延缓左旋多巴的使用 4.延缓左旋多巴诱导的运动并发症的发生,森福罗主要特点,1.新一代非麦角类选择性多巴胺D2/D3受体激动剂 2.有效改善早期和晚期PD患者的运动症状 3.同时缓解PD伴发的抑郁症状 4.有效延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度 5.联合用药可降低左旋多巴的剂量 6.使用方便，耐受性良好,选择DA受体激动剂添加治疗需考虑的因素,Q2： 是否延迟和减少运动并发症的发生？,Q1： 是否强效控制运动症状？,Q3： 是否可使药物相互作用风险最小化？,所有的DA受体激动剂都可带来同样临床获益吗？,19,Q1:是否强效控制运动症状？,20,A1: 森福罗进一步降低UPDRS运动评分，更强控制运动症状,UPDRS评分改善荟萃分析(DA受体激动剂+左旋多巴 vs. 安慰剂+左旋多巴),WMD: 加权均数差,Talati R, et al. Int J Clin Pract. 2009 Apr; 63(4): 613-23.,Q2:是否延迟和减少运动并发症的发生？,21,A2: 森福罗对D1受体无亲和力2，可延迟和减少运动并发症的发生3,非麦角类多巴胺受体激动剂的受体亲和力,Ki(nM): + 0-10; + 10-100; + 100-1000; 0 1000。 Ki越小，作用越强,D1受体刺激是左旋多巴诱导异动症产生的必备因素，且足以引发异动症1,Murer MG, et al. Front Neuroanat. 2011; 5: Article51. Foley P, et al. J Neural Transm. 2004; 111(10-11): 1375-446. Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41.,Q3:是否可使药物相互作用风险最小化？,22,*ND：无相关数据,A3: 森福罗不经肝脏代谢，药物相互作用更少,不经肝脏代谢，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高,Foley P, et al. J Neural Transm. 2004; 111(10-11): 1375-446.,森福罗更适合作为左旋多巴添加治疗的优选,23,森福罗：帕金森病治疗的优选药物,Talati R, et al. Int J Clin Pract. 2009 Apr; 63(4): 613-23. Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41 Foley P, et al. J Neural Transm. 2004; 111(10-11): 1375-446.,强效控制 运动症状,延迟和减少 运动并发症发生,药物相互作用 更少,2011年欧洲神经科学协会联盟(EFNS)指南,森福罗中国上市唯一拥有EFNS指南 双重A级推荐的药物,Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236,24,a有运动并发症的患者；b无症状波动的患者, 有效 可能有效 证据不足 无效 无相关推荐,森福罗 循证医学证据更充分,2011年国际运动障碍学会(MDS)循证医学推荐,Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41. Seppi K, et al. Movement Disorders .2011;26(S3):S42-S80.,25,B-型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）,第一代：咪多吡、金思平（中国已上市） 第二代：雷沙吉兰（正在进行临床试验） 作用： 推迟左旋多巴的使用 改善左旋多巴治疗后出现的症状波动 增加和延长左旋多巴的疗效 减少左旋多巴的用量 机理 增加脑内多巴胺的含量 阻止氧自由基生成,儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,珂丹（恩他卡朋0.2）：0.10.2，每天310次， 与左旋多巴制剂同服 达灵复（恩他卡朋0.2+息宁0.1）（中国刚上市） 机 制 ： 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度 。 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内，可稳定左旋多巴的血桨浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用,帕金森病的晚期并发症,运动障碍 剂末现象、异动症、肌张力不全 步僵、 平衡障碍 行为/精神 抑郁、睡眠障碍、精神症状 植物神经 直立性低血压、多汗、便秘、 阳痿、尿失禁/潴留,剂末现象的典型图示,Stacy et al. 2005,PD 药物,PD 药物,PD 药物,Time,药物起效,疗效减退期,A typical day,症状减轻,症状恢复,Symptoms not adequately controlled (off time),Symptoms adequately controlled (on time),持续左旋多巴的给药 持续静脉灌注、持续肠道给药、控释剂 双重控释剂、经皮给药 多巴胺代谢酶抑制剂的应用 珂丹（达灵复）、咪多吡（金思平） 长效多巴胺受体激动剂的应用 泰舒达、森福罗、罗匹尼罗、罗替高汀,剂末现象的治疗策略,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,“开”期,“关”期,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆左旋多巴的浓度 (ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度,正常,异动症的治疗策略,在左旋多巴峰效应期出现的异动症： 改用左旋多巴控释剂（息宁） 减少每次美多巴或息宁剂量 减少每次左旋多巴剂量同时加用多巴胺受体激动剂 （泰舒达、森福罗） 加用金刚烷胺 0.1 Bid 加用思瑞康、氯氮平、唑尼沙胺 DBS手术,异动症的治疗策略,在左旋多巴末效应期出现的异动症： 增加美多巴或息宁服用的次数和剂量 使用美多巴或左旋多巴水剂 MAO-B抑制剂（咪多吡、金思平） 加用多巴胺受体激动剂（泰舒达、森福罗） 加用金刚烷胺 加用思瑞康、氯氮平或唑尼沙胺 外科手术：DBS,肌张力不全（dystonia）治疗策略,早晨出现的痛性痉挛性肌张力不全 ： 夜间睡前服用（息宁） 或夜间服用长效多巴胺受体激动剂 （泰舒达、森福罗） 起床前使用美多巴或左旋多巴水溶剂 痉挛局部肌肉注射A型肉毒毒素 外科手术：DBS,肌张力不全（dystonia）治疗策略,左旋多巴峰效期出现痛性痉挛性肌张力不全： 减少每次的美多巴或息宁剂量，增加服药次数 加用或增加多巴胺受体激动剂剂量 （泰舒达、森福罗） 痛性痉挛肌肉局部注射A型肉毒毒素 加用COMT抑制剂（珂丹、达灵复） 用MAO-B抑制剂（咪多吡、金思平） 外科手术:DBS,僵住和跌倒,僵住、起步困难: 在起步、行进、转弯或狭窄的通道运动不能 策略：使用听觉、视觉刺激、步态训练 屈昔多巴（100300mg，每天三次） DBS手术（靶点：PPN） 跌倒： 拐杖、轮椅,直立性低血压,停用抗高血压药物 增加盐的摄入 强的松 穿弹力袜 盐酸米多君（管通），每天2.5-20mg 曲昔多巴（100300mg，每天三次）： 改善PD引起的步僵和直立性低血压,尿动力学检查：分辨是不稳定膀胱、尿路梗阻或膀胱收缩无力 前列腺肥大 精神异常 感染 逼尿肌的过度活跃：舍尼亭 膀胱收缩无力：溴吡斯的明,对症处理,尿失禁和尿频,精神症状的处理,表现为：视幻觉、听或触幻觉、偏执妄想 控制诱因：感染和代谢性疾病、水电解质失衡等 停用不必要的非抗帕金森病的药物： 如抗抑郁药、抗焦虑药、镇静催眠药 停用抗PD药物，停药顺序：抗胆碱能药物金刚脘胺MAO-B抑制剂多巴胺受体激动剂 COMT抑制剂L-dopa 停用息宁 ，改用美多巴 试用小量非经典抗精神病药物 思瑞康、氯氮平,脑深部电刺激术，利用脑立体定向手术在脑内某个特殊的位置植入电极，通过高频电刺激可抑制异常电活动的神经元，从而起到控制症状的作用。,脑深部电刺激术(DBS),神经刺激器,延长线,深部电极,脑起搏器系统,脑起搏器治疗帕金森病的适应症,患典型的帕金森病 ，曾对左旋多巴制剂有效 经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现异动症、药效减退等并发症 ，调整药物亦无法改善； 病史至少5年以上； 没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩,DBS排除标准,非典型帕金森综合病 对左旋多巴反应差 明显痴呆,何时应考虑DBS手术?,通过系统而完整的药物治疗，仍然有难以控制的运动症状，包括： 僵直、震颤、运动迟缓 剂末现象、开关现象 异动症 运动波动 难治性震颤,进展,治疗,僵直 运动迟缓 震颤,运动波动 异动 姿势不稳/ 步态异常,对左旋多巴无反应的症状 认知障碍 痴呆 严重行走和平衡问题,20年,左旋多巴（美多巴） 多巴胺受体激动剂（泰舒达、森福罗） MAO-B抑制剂（咪多吡）,改变剂量和间隔 COMT抑制剂（珂丹） 其他 （金刚烷胺、泵输注治疗),早期,晚期,病程可能会影响DBS获益程度,脑起搏器的治疗窗,剂末现象（药效减退）,Stacy et al. 2005,PD 药物,PD 药物,PD 药物,Time,药物起效,疗效减退期,A typical day,症状减轻,症状恢复,“关”期,“开”期,DBS疗效示意图,脑起搏器的疗效,控制PD的主要症状：震颤、运动迟缓、僵硬等； 药物“关”期的运动功能与手术前“开”期最好状态时的运用功能相近； 减少用药剂量； 减少药物引起的“异动症”及持续时间； 典型帕金森震颤即使对药物治疗没有反应； 恢复患者生活能力，使患者重新独立生活。,NEJM：早期帕金森病患者DBS治疗可获益,251名早期出现运动并发症的PD患者（平均年龄52岁；平均病程7.5年）随机分为两组 1.神经电刺激+药物治疗 2.单纯药物治疗 研究提示：早期神经刺激术可能有效的是那些已经过了药物治疗效果非常好的头几年（蜜月期）的患者。这些患者的运动症状波动平均持续约1.5年，此后发生运动障碍，但仍然能够参加工作、家庭和体育有关的活动。这些患者平均病程为7.5年，DBS疗效更好。,N Engl J Med 2013 Feb 14;368(7):610-22,影响脑起搏器疗效的因素,适当的患者选择 正确的DBS电极植入 最佳的术后管理： 脑起搏器的参数调整及药物的配合,脑起搏器疗效不理想的原因,患者选择不合适：帕金森叠加综合征 DBS电极植入位置不正确 术后脑起搏器参数调整不佳 药物调整不当,术后病人的管理,最佳症状控制 最小副作用 药物减量 延长脉冲发生器电池寿命,治疗目的：,电刺激和药物的配合,临床效果受的理想的