课件：甲状腺癌研究.ppt

甲 状 腺 癌 P B L Thyroid Carcinoma Problem Based Learning,空军总医院肿瘤内科WLH,病 例,女，60岁 2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗，自诉良性; 2010年因右侧颈部包块就诊，查CT怀疑甲状腺癌 P1：什么是甲状腺癌？ P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌有什么关系？,1 绝大部分起源于滤泡上皮细胞； 2 约占人体恶性肿瘤的 0.21% 3 占头颈恶性肿瘤的 3.06% 4 女性多于男性，一般为2-4：1 发病年龄一般为2140岁，以40岁左右居多,P1 甲状腺癌,分 类,1. 乳头状腺癌(Papillary Adenocarcinoma) 最常见的类型 2. 滤泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 次常见的类型 3. 髓样癌(Medullary Carcinoma) 甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）发生的癌，恶性度较高 4. 未分化癌（Undifferentiated Carcinoma）,细胞组织学：结甲是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，充满大量胶体。而最常见的甲状腺癌不是滤泡状而是乳头状； 发病年龄：甲状腺癌的发病年龄明显低于结甲，似乎不支持甲状腺癌继发于结甲； 发病率：结甲在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中 4%17%发生率,P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌关系？,（1）放射线 （2）内分泌紊乱：乳头状腺癌与TSH关系密切 （3）遗传因素：髓样癌可能与染色体遗传有关,P3：甲状腺癌的发病原因,但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，与上诉因素也没有发现明显的相关性,病 例,女，60岁，2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗 2010年因右侧颈部包块查CT怀疑甲状腺癌 2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌,P4：什么是嗜酸细胞癌？ P5：如何治疗？,P4嗜酸细胞癌及其特征,滤泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 当组织中嗜酸细胞大于75%时称为甲状腺嗜酸细胞癌,Hurthle cell carcinoma a Population-level analysis of 3311 patients Paolo Goffredo, sanzinana A. Roman , Julie A. Sona Yalu university school of Medition Cancer February 1,2013,METHODS,1988-2009 thyroid cancer HCC (3311) ODTC(59585) Surveillance, epidemiology, and end results database,RESULTS,HCC represents 3-7% of all DTC Patients with HCC have a high propensity for lymph node and distant metastasis, late recurrence, and a decreased avidity for 131I, making it a more aggressive tumor than other differentiated thyroid cancers.,Patients who were diagnosed with HCC were older (57.6y vs 48.9y), and fewer patients were alived at the end of the follow-up(82.1-89.2%). Whites were diagnosed with HCC more often than Blacks (85.9%-82.8%),RESULTS,一 手术治疗 二 非手术治疗 放射治疗 内分泌治疗 化学药物治疗 靶向治疗,P5 治 疗,手术治疗,手术是治疗甲状腺癌的重要手段之一。根据肿瘤的病理类型和 侵犯范围的不同，其方法也不同。 (1) 甲状腺单叶加峡部切除术 (2) 甲状腺次全切除术或全甲状腺切除术 (3) 甲状腺癌联合根治术,病 例,2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌。 术后口服优甲乐。 2010年8月、9月分别行131I治疗。 P6：术后口服优甲乐的作用？ P7：131I治疗指征？该患者行131I效果如何？,P5：术后口服优甲乐的作用？,DTC（乳头状癌及滤泡状癌）术后应进行TSH抑制治疗，即口服优甲乐 对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的剂量通常高于单纯替代剂量，平均约1.5-2.5ug/kg/d：起始50ug/d，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2-3月、2年内每3-6月、5年内每6-12月复查TSH。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足所有漏服剂量 TSH抑制最佳目标值应满足：既能降低DTC复发、转移和相关死亡，又能减少外源性亚临床甲亢所致副作用,基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗目标mU/L,附：高中低危标准,P6：131I治疗指征？,适应症： III和IV期DTC；所有年龄小于45岁II期DTC；大多数年龄大于45岁DTC；选择性I期DTC，特别是肿瘤多灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润的患者；激进型患者（高细胞、岛细胞或柱细胞类型） 禁忌症： 妊娠期和哺乳期妇女；术后创面未愈合；肝肾功能严重损害，WBC小于3x109/l 准备：停优甲乐4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml） 忌碘2-4周,HCC大多数不吸碘 但有观点认为，131I治疗后有以下优点： 可以去除残留的正常甲状腺组织，降低复发几率； 部分转移灶在甲状腺完全去除后，可吸收131I； 应用131I治疗后，通过检测Tg水平变化 观察HCC有无复发或转移的敏感性增强,P6：该患者效果如何？,病 例,2010年8月、9月分别行131I治疗 2011年12月发现右侧颈部包块、手术 2012年12月因甲状腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月无效 2015年淋巴结多发转移、肺转移 P7：甲状腺球蛋白？ P8：下一步治疗？,P7：甲状腺球蛋白TG,TG来源于功能性甲状腺组织，正常人血中有TG存在，且受TSH调节； 甲亢、甲状腺炎、甲状腺肿瘤患者中TG均可升高； TG在术前鉴别诊断上价值较小； 某些DTC患者分化程度较好，可以分泌TG； DTC患者术后，特别是经131I完全去除甲状腺后，血中TG消失，若TG重新出现或者增高，则是复发和转移的特异性标志,P8：下一步治疗,甲状腺癌的发生是一系列遗传和表观上的改变，包括：体细胞突变的激活及失活、基因表达模式的改变，微小RNA调节异常和基因异常甲基化 70%乳头状癌发现BRAF、RAS、RET/PTC癌基因 70%的滤泡癌发现RAS、PAX8/PPARc癌基因 低度分化及未分化癌可见TP53及CTNNB1癌基因,BRAF基因点突变 99%为V600E 乳头状及1/3的髓样癌和未分化癌中均有BRAF突变 最常见的突变类型 BRAF与淋巴结转移、甲状腺外扩散、疾病分期（III/IV）及癌复发密切相关 BRAF突变与PTC复发后与放射碘亲和力缺失密切相关，致使放射性碘131治疗抵抗 BRAF V600E是预测中央区淋巴结转移的可靠方法,RAS点突变 NRAS 第61位密码子点突变或HRAS第61位密码子点突变 45%乳头状癌和26%滤泡状癌都存在RAS突变 RAS在甲状腺良恶性肿瘤中均存在,RET/PTC基因重排 乳头状癌10号染色体上隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排 但RET基因被认为在髓样癌中与种系或体细胞突变最为密切相关 RET/PTC1与淋巴结转移有关，对于一个细胞学不确定的标本，如果RET阳性就需要甲状腺全切 该患者检测发现：RET基因上3个胚系突变，其中的RET Val292Met是家族性髓样甲状腺癌（病理上肿瘤细胞也可表现为嗜酸性）的可疑致病突变,靶向药物-索拉菲尼 2013年FDA批准治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期DTC（400mg bid）,Sorafenib (NEXAVAR) and differentiated thyroid cancer. Toxic, and no proof of improved survival.,Prescrire Int. 2016 Feb;25(168):37.,靶向药物-帕唑帕尼1,Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study,Lancet Oncol. 2010 Oct; 11(10): 962972.,Methods This phase 2 trial was done from Feb 22, 2008, to Jan 31, 2009, in patients with metastatic, rapidly progressive, radioiodine-refractory differentiated thyroid cancers. Each patient received 800 mg continuous pazopanib daily in 4-week cycles until disease progression, drug intolerance, or both occurred.,Findings 39 patients were enrolled. Clinical outcomes could, therefore, be assessed in 37 patients (19 51% men, median age 63 years). Confirmed partial responses were recorded in 18 patients (response rate 49%, 95% CI 3568). 16 (43%) patients required dose reductions owing to adverse events, the most frequent of which (any grade) were fatigue (29 patients), skin and hair hypopigmentation (28), diarrhoea (27), and nausea (27).,Multiinstitutiona phase 2 trial of pazopanib monotherapy in advanced anaplastic thyroid cancer.,J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3179-84. Epub 2012 Jul 6.,靶向药物-帕唑帕尼2,Sixteen trial patients were enrolled; 15 were treated,11 of 15 had progressed through prior systemic therapy. Four patients required one to two dose reductions; severe toxicities (grades 3) were hypertension (13%) and pharyngolaryngeal pain (13%). Treatment was discontinued because of : disease progression (12 patients), death due to a possibly treatment-related tumor hemorrhage (one patient), and intolerability (radiation recall tracheitis and uncontrolled hypertension, one patient each). Median time to progression was 62 d; median survival time was 111 d.,Findings,靶向药物-舒尼替尼,Phase 2 clinical trial of sunitinib as adjunctive treatment in patients with advanced differentiated thyroid cancer.,Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):373-80. doi: 10.1530/EJE-15-0930. Epub 2015 Dec 15.,This was a single center, nonrandomized, open-label, phase 2 clinical trial. In total, 23 patients were enrolled and were treated with a starting daily, oral dose of 37.5 mg sunitinib. Patients were evaluated with imaging, laboratory tests, and physical examination periodically per protocol.,Methods,Six (26%) patients achieved a partial response (PR), and 13 (57%) had stable disease (SD) for a clinical benefit rate (PR+SD) of 83%. The overall median PFS was 241 days . The most common adverse events included grades 1 and 2 decreases in blood cell counts (especially leukocytes), diarrhea, fatigue, hand