流行病（第四军医大学） 队列研究.ppt

1,Cohort Study,队列研究,军队流行病学教研室 王 波,2,流行病学病因研究的思路,现况研究（提出病因线索）,病例对照（提出或初步验证病因假说）,干预性研究（进一步验证病因假说）,队列研究（进一步验证病因假说）,3,病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。,队列研究,4,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,研究目的：验证吸烟是肺癌的病因 观察对象：全英国所有注册医生 研究因素：一般情况、吸烟（吸烟年限、每日吸烟量、 吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、戒烟年 限等） 随 访：从1951年10月开始，以信函（调查表） 访问为手段，调查了59600位医生，得到 满意应答的40701名,5,分 组：暴露组（吸烟）、非暴露组（不吸烟）， 两组年龄、性别等基本相同 随访指标：肺癌死亡 随访方法：信访 随访时间：此研究持续至1976年，共20余年,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,6,结果与分析：,以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上：,吸烟与肺癌： 吸烟者死亡率：0.9 不吸烟死亡率：0.07 吸烟者死亡率/不吸烟者死亡率 = 0.9 /0.07 =12.86,吸烟量与肺癌：,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,7,戒 烟 与 肺 癌：戒烟可降低肺癌的危险性，戒烟时间 延长，肺癌死亡率随之下降，有剂量 反应关系 吸烟深浅与肺癌：吸入肺部的深度愈深，发生肺癌的危 险性愈大,结 论：吸烟是肺癌死亡的主要危险因素,研究实例 吸烟与肺癌的关系（Doll和Hill）,8,教学目的和要求,队列研究的概念、特点和种类 相对危险度的定义、计算方法和意义 队列研究的优点与缺点,队列研究研究的设计 队列研究中偏倚的类型及控制,掌握内容：,了解内容：,9,（一）定义 （二）特点 （三）用途 （四）种类,一、基本原理,10,队列研究（Cohort Study ）,选择一个尚未发生所研究疾病的人群，根据研究因素的暴露 与否分为两组(暴露组和非暴露组)，随访观察一定时间后， 比较两组的发病率或死亡率的差异，以判断研究因素与疾病 之间有无关联及其关联程度。,（一）概念,同义词：前瞻性研究 prospective study 随访研究 follow-up study 纵向研究 longitudinal study,11,Cohort: 队列、群、组,流行病学定义：具有某种共同特征、共同经历、 暴露于某事物或某因素的一组人群。,12,根据特定条件的不同队列可分为： 固定队列在观察期内人群相对固定,动态队列 某队列确定后，原有的队列成员 可以不断退出，新的观察对象可 随时加入,13,队列研究原理示意图,暴露 结局 人数 发病率,14,（二）特 点,研究对象按暴露与否进行分组 属于观察性研究 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系,15,（三）用 途,验证病因假设 评价保护因素自发的预防效果 描述疾病自然史,16,（四）种 类,根据研究对象进入队列时间及研究终止时间的 不同，分为：,前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究,17,时间顺序,过去（1998）,研究开始 （2008）,将来（2018）,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,队列研究类型示意图,18,前瞻性队列研究,研究队列的确定是现在 根据研究对象现在有无暴露分组 需要随访 结局在将来某时刻出现,Prospective Cohort Study,19,Framinham heart study 弗明汉心血管疾病研究,美国学者于1948年在弗明汉镇 (马萨诸塞州波士顿以西25公里） 建立了一个由5209人组成的研究 队列，并通过体检和生活方式调 查收集了基线资料。,20,Framinham heart study,21,从1948年开始, 所有研究对象每2年进行一次详细的 发病情况调查，并进行相应的体检和实验室检查。,22,1948 研究开始 1957 高血压可以增加患心血管病的风险 1970 高血压可以增加患卒中的风险 ,弗明汉心血管疾病研究的重要成果,23,历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组。 研究开始时结局已出现。,24,实例： 接触温石棉女工恶性肿瘤死亡的队列研究 国际流行病学传染病学杂志，2006.,调查对象： 1960年1月1日至1980年12月31日曾经从事家庭内 温石棉手工纺织作业一年以上的女工。 方法： 历史性队列研究,25,N=5681,26,结论：接触温石棉的女性纺织工人有明显的 肺癌死亡高发倾向。,27,（一）确定研究目的 （二）确定暴露因素 （三）确定结局 （四）确定研究人群 （五）确定样本大小 （六）资料收集与随访,二、研究设计,28,（一）确定研究目的,提出假设,验证假设,研究成败的关键！,29,（二）确定暴露因素,在描述性研究或病例对照研究的基础上确定 应有明确的定义 应定量：暴露剂量、时间长度、是否连续 主要暴露因素、次要的暴露因素、一般特征资料,暴露因素:危险因素和保护因素,确定暴露因素的注意事项：,30,（三）确定结局,结局(outcome)：指研究者预期的结果事件。,发病或死亡 某些血清指标 分子标志物的变化,31,吸烟,吸烟,冠心病,肺癌,慢性支气管炎,一次研究可有多个结局,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,32,（四）确定研究现场和人群,研究现场:,人口相对稳定，数量要足够 医疗条件好、交通较便利 研究疾病的发病率或死亡率较高 领导重视、群众支持,33,暴露组的选择,原则：有暴露史，目前及将来仍将继续暴露于某因素； 能够提供明确的暴露信息和结局信息。 类型：,特殊暴露人群 一般人群 有组织的人群团体,34,首先选择特殊暴露人群 某些职业人群 常用于历史性队列研究,特殊暴露人群,35,指某行政区域或地理区域内暴露于所研究因素的人群 选择指征： 所研究的因素与疾病是人群中常见的 计划观察一般人群的发病情况,一般人群,36,一般人群的特殊形式，如医学会会员、工会会员等某些群众 组织或专业团体成员，参加人寿保险或医疗保险的人员等。 优点：便于有效率地收集随访资料。 缺点：研究结果有一定局限性。,有组织的人群团体,37,选择原则：对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它因 素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度 等构成）应尽可能地与暴露人群相同。 类型：,非暴露组（对照）的选择,内对照 外对照 一般人群对照 多重对照,38,内 对 照：同一队列无暴露或暴露水平低者 如Framingham心脏病研究,外 对 照：在特殊暴露人群以外的特设对照 放射科医师五官科医师,多 重 对 照：多种对照方式,一般人群对照：一般人群发病率或死亡率作为对照组,39,(五)确定样本大小,相关参数,一般人群的发病率水平：P0 暴露人群的发病率P1 或 RR值（P1=RRP0） 显著性水平： 把握度 (power)：即1-,40,p0为非暴露组的发病率； p1为暴露组的发病率， q1 = 1-p1， q0=1-p0,若按10%失访率计算，则： n=N+10%N,计算公式：,41,（六）资料收集与随访,基线资料：暴露因素的暴露状况，疾病与健康状 况，年龄、性别、职业、文化、婚姻等 个人状况，家庭环境、个人生活习惯及 家族疾病史等 随访资料：与基线资料内容一致 重点是结局变量,资料收集,42,查阅记录或档案 调查询问 体格检查和实验室检查 环境调查与检测,资料收集方法：,43,随访方法 ： 对暴露组和对照组应采取相同的随访方法 在整个随访过程中，随访方法应保持不变,随 访,随访内容： 研究因素的暴露情况 与发病或死亡相关的情况 整个人群人口变动情况,44,随访终止时间：是指整个研究工作截止的时间,随 访,随访终止时间取决于： 暴露因素与疾病的联系强度 疾病的潜伏期,45,（一）率的计算 （二）暴露与疾病关联强度的估计 （三）剂量效应关系的分析,三、资料整理和分析,46,队列研究资料整理的基本格式,暴露组发病率=a/(a+b) 对照组发病率=c/(c+d) 如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系。,47,（一）率的计算,1.累积发病率（cumulative incidence, CI） 累积死亡率（cumulative mortality rate, CM）,n：观察期内被研究疾病的发病或死亡人数 ：观察开始时的研究对象人数,适用于：人群比较稳定,48,2.发病密度（incidence density, ID）,n：观察期内被研究疾病的发病或死亡人数 PT：观察人时数（person time） PT=观察人数观察时间 人年：1个人观察1年即为1人年,适用于：人群不稳定，存在失访,49,寿命表法： Lx=Ix1/2(NxDxWx) Ix+1=IxNxDxWx 其中：Lx为x时间内暴露人年数； Ix为x时间开始时的人数； Nx为x时间内进入队列的人数；Dx为x时间内出现终点结局的人数； Wx为x时间内失访的人数,第1年暴露人年数为： L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5 第2年年初人数为： I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448 第2年暴露人年数为： L2=1448+1/2(45-2-11)=1464 以此类推，计算总人年。,50,3.标化死亡比（standardized mortality ratio, SMR） 研究对象数目较少，结局事件的发生率较低时 以全人口发病（死亡）率作为标准,人群理论死亡数=暴露人口数 全人口死亡率,51,例：已知某厂2024岁组工人500名，某年内其中2人死于肺癌，该年全人口该年龄组工人肺癌死亡率为1.8，求SMR。,意义：该厂2024岁组工人死于肺癌的危险是一般 人群的2.22倍,52,（二）暴露与疾病关联强度的估计,1.相对危险度（relative risk, rate ratio, RR）,意义：表示暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍,如吸烟与肺癌关系研究表明： RR=12.86,吸烟者发生肺癌的危险性是非吸烟者的12.86倍。,53,RR与关联强度,RR1 危险因素 RR1 保护因素,54,2.归因危险度（attributable risk, AR） AR= Ie Io AR=I0（RR-1） 意义：由暴露所致的发病率或死亡率,如吸烟与肺癌关系研究表明： AR= 0.89,说明吸烟所致肺癌的发病率是0.89。,55,RR与AR意义的差别 RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数； AR是对暴露人群来说，暴露增加的超额危险度。,RR具有病因学的意义。,AR更具有疾病预防和公共卫生上的意义。,56,3.归因危险度百分比（ attributable risk percent, AR%) ：也称病因分值（EF）,暴露者中由暴露所致的发病率或死亡率（Ie Io ）占暴露者发病率或死亡率（Ie ）的百分比:,如吸烟与肺癌关系研究表明： AR%=90.7%，说明吸烟者中的肺癌90.7%归因于吸烟。,AR%=（Ie Io ）/ Ie = (RR-1)/RR,57,4. 人群归因危险度（PAR） 全人群中由于暴露于某因素所致的发病或死亡率。 PAR= It Io 5. 人群特异危险度百分比（PAR%） 全人群中由于暴露于某因素所致发病或死亡占全人群发病或死亡的百分比。 PAR%=（It Io）/ It 100%,58,RR= Ie/Io=0.960.07 =13.7,某吸烟与肺癌的队列研究资料中,已知：吸烟者肺癌年死亡率 Ie=0.96，非吸烟者肺癌年死亡率Io=0.07，全人群中肺癌年死亡率It=0.56,吸烟者发生肺癌的危险性是非吸烟者的13.7倍。,AR= IeIo=0.960.07 =0.89,吸烟所致肺癌的病死率是0.89。,AR%= (IeIo) Ie100%=0.890.96 =92.7%,在吸烟者中有92.7%的肺癌死亡是由吸烟引起的。,PAR= ItIo=0.560.07 =0.49,人群中吸烟所致的肺癌死亡率为0.49 ,PAR%=(ItIo) It100%=0.490.56 =87.5%,人群中死于肺癌者有87.5%是由吸烟引起的。,59,（三）剂量效应关系的分析,分析方法： 列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和AR,60,4059岁男子的冠心病6年发生情况,61,（一）失访偏倚 （二）选择偏倚 （三）信息偏倚 （四）混杂偏倚,四、常见偏倚及控制,62,（一）失访偏倚（lost to follow-up）,来源：研究对象迁移、外出、不愿合作而退出 死于非终点疾病,控制： 尽可能提高研究对象的依从性 比较2组间失访率的差别 比较2组间失访者主要特征的差别,63,（二）选择偏倚（selection bias）,（三）信息偏倚（informarion bias