课件：第三章外周神经系统用药物.ppt

第三章 外周神经系统药物,前言,外周神经系统是由传入神经和传出神经组成。 目前，临床上应用药物主要是影响传出神经系统功能，按其作用机理的不同，可以分为四类：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。 拟胆碱药物和抗胆碱药物作用于胆碱受体（M、N受体）； 拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物作用于肾上腺素受体和； 局麻药物作用于组胺受体H1。 组胺是一种重要的神经传递物质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现了三种组胺受体H1、H2、H3受体。目前临床应用的抗变态反应药主要为H1受体拮抗剂，抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。局部麻醉药能在用药部位可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，是一类重要的外周神经系统用药。,第一节 拟胆碱药,生物体内，乙酰胆碱是在突触前神经细胞内生物合成，是由丝氨酸脱羧酶、胆碱N-甲基转移酶、胆碱乙酰基转移酶催化下完成的，神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，从而产生效应。然后，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸失活，胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再合成乙酰胆碱。 乙酰胆碱的生物合成及其作用途径见下图:,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱结合的受体称为胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的感应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，这部分受体称为M-胆碱受体；而位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，这些受体称为N-胆碱受体。 乙酰胆碱直接作用于M-受体和N-胆碱受体，分别产生M样作用和N-样作用。 很明显，拟胆碱药在结构上应与乙酰胆碱非常相似。在乙酰胆碱结构上进行化学修饰合成拟胆碱药物，改造原则见拟乙酰胆碱药物的构效关系图。,1、拟胆碱药物的构效关系,2、拟胆碱药物构效关系分析,1）N上取代基为H或大基团时，由于其正离子性较弱或被大基团屏蔽，与胆碱受体的作用差，故N上取代基以甲基为最好。 2）N与O间距离，以两个碳原子间隔最好，这可能与受体中结合部位有关。 3）N端有甲基取代时，可阻止胆碱酯酶的水解作用，延长作用时间。 4）O端有甲基取代时，且N样作用大为降低，M样作用与乙酰胆碱相当。 5）N被其他原子取代，形成的正离子，活性下降。 6）乙酰基用苯甲酰基或丙酰基取代时，活性下降。,3、常见胆碱受体激动剂,4、代表性拟胆碱药物,氯贝胆碱（Bethanechol chloride） 化学名：（）氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 （）-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 临床应用：主要用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 代谢：在胃部极易被酸水解，在血液中也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。对AChE进行抑制，延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗乙酰胆碱酯酶药。 氢溴酸加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，由于加兰他敏易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。,1、常见乙酰胆碱酯酶抑制剂,2、以毒扁豆碱为基础的化学改造物,毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。但因作用选择性低，毒性较大，现已少用。该化合物分子中由于不带有季铵离子，脂溶性较大，易于透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用，近来用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。 在毒扁豆碱的结构基础上，引入季铵阳离子，降低其中枢作用，同时增加了它与胆碱酯酶受体的结合。同时将甲氨基甲酰氧基变为不易水解的N，N-二甲氨基甲酰氧基，所得到的结构修饰化合物溴新斯的明和溴吡斯的明疗效更好。 另外，在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默病（AD）的某些症状的不同治疗方法中，一直AChE是最成功的方法。因而开发了一些AD治疗药物，如他克林、多萘培齐、雷沃斯的明等。,3、代表性药物举例,溴新斯的明（Neostigmine Bromide） 化学名：溴化 N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵 (3-(dimethylamino)carbonyl-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide) 临床应用：用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 代谢：口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲胺。 由于溴新斯的明本身为乙酰胆碱酯酶的底物，故作用时间短，属于可逆性抑制剂。,第二节 抗胆碱药,当乙酰胆碱量过大时，引起胆碱能神经过度兴奋造成病理状态，这时需用抗胆碱药进行治疗。目前临床上使用的抗胆碱药的作用是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互之间，即胆碱受体拮抗剂。 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：1）M胆碱受体拮抗剂可逆性地阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现一直腺体分泌，散大瞳孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床上用于治疗消化性溃疡、散孔、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等；2）神经节阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经街中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床上主要用于治疗重症高血压；3）神经肌肉阻断剂与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作麻醉辅助药，与全身麻醉药配合使用可减少全身麻醉药的用量，在较浅的全盛麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。,一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂,这类药物主要是从茄科植物中提取的生物碱，其作用是阻断胆碱受体与乙酰胆碱的结合。 代表性的药物有硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、甲溴东莨菪碱等。结构如下：,代表性药物举例,1）硫酸阿托品（Atropine Sulfate） 化学名：-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3，2，1-3-辛酯硫酸盐一水合物（ -（Hydroxymethyl)benzeneacetic acidu(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3,2,1oct-3yl ester sulfate monohydrate) 临床应用：具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体缺乏选择性。 在阿托品的N上带上甲基得到的甲溴阿托品，主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等；N上带有异丙基的异丙托溴铵松弛支气管平滑肌作用较强，制成气雾剂，用于防治支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎。,2）氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide） 化学名：(S)-(羟甲基)苯乙酸6-羟基-1H，5H-8-甲基-8-氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯氢溴酸盐 (S)-(Hydroxymethyl)benzeneacetic 6-hydroxy-1H,5H-8-methyl-8-azabicyclo3,2,1-octan-3-ol ester hydrobromide 比较阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构，可以看出它们的差异在于6，7位氧桥和6-位或莨菪酸-位羟基的有无，而这些结构的存在与否，对药物的中枢作用有很大影响。氧桥的存在使亲脂性增加，中枢作用增大；而羟基的存在则使亲水性增加，中枢作用减弱。,二、合成M胆碱受体拮抗剂,1、 合成的M胆碱受体拮抗剂应具有以下的基本结构： 根据天然产物生物碱的结构分析，M受体拮抗剂与胆碱受体M之间应存在以下构效关系： 1）在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂与此相对应的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或Van de Walls力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，特别是当两者不同时活性更好。 R1和R2也可稠合为三元氧蒽环。但当环太大时，由于空间位阻的缘故，使得化合物无活性。 2）R2可以膸H、OH、CH2OH或CONH2等。当其为OH或CH2OH时，由于可与受体形成氢键，增加了与受体的作用，抗胆碱能力强。 3）X一般为酯键-COO-，但酯键并非是抗胆碱活性所必需的。X可以为O或去掉。当X为非酯键时，由于疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药。 4）环取代到氨基N之间的距离，以n=2为最好，当n大于4时活性降低或消失。 5）氨基一般为季铵盐或叔胺，能形成正离子，与受体间形成离子键作用。N上取代基一般为甲、乙、丙基等小基团为好，基团太大阻碍其与受体间的相互作用。,2、临床应用合成M胆碱受体拮抗剂,1）药物结构,2）药物的作用特点 溴丙胺太林（别名：普鲁本辛）较强的外周抗胆大碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。 格隆溴铵（别名：胃长宁）、奥芬溴铵（别名：安胃灵）用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛。 枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定和比哌立登属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。 枸橼酸奥芬那君、盐酸苯海索、丙环定、比哌立登、盐酸贝那替嗪（别名：胃复康）、甲溴贝那替嗪（别名：服止宁）、克利溴铵、盐酸羟苄利明用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。 哌仑西平、替仑西平能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。,三、N胆碱受体拮抗剂,N胆碱受体可分为N1和N2两种亚型，其中神经节N1亚型受体拮抗剂的作用是作为降压药；神经肌肉接头处N2亚型受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。 按照神经肌肉阻断剂的作用机制可分为非去极化型和去极化型两类。其中非去极化型肌松药在使用时比较安全，故临床上常使用该类药。 去极化型肌松药中较好的为氯琥珀胆碱，它起效快，容易被酶分解失活，作用时间短仅2min，易于控制，适合于作气管插入术和缓解破伤风的肌肉痉挛。 具有非去极化型和去极化型肌松药特点的药物，如溴己氨胆碱，刚开始发挥短时间的去极化作用，维持几分钟，然后产生较长时间的非去极化作用，维持3040min，适合于作大手术。 目前，临床上应用的非去极化肌松药有： 大环类右旋氯筒箭毒碱、粉肌松、傣肌松、毒马钱碱、阿库氯铵等。 开环类苯磺阿曲库铵、多库氯铵、米库氯铵。 甾体类泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵。,构效关系分析,从目前临床应用的肌松药结构分析，可得出如下构效关系： 1）均属于双季铵盐结构； 2）两个季铵盐N原子之间间隔1012个原子距离； 3）季铵N上有较大取代基，此外还含有四氢异喹啉结构环。 4）当两个季铵盐之间的部分为难以水解的酯或雄甾烷时，作用时间一般较长，属于长效肌松药。,实例,1、右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride） 化学名：2,2,2-三甲基-6,6-二甲氧基-7,12-二羟基-氯化筒箭毒鎓盐酸盐五水合物 (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride pentahydrate) 临床应用：用于腹部外科手术（短效非去极化肌肉松弛药）。 2、泮库溴铵（Pancuronium Bromide） 化学名：1,1-3,17-双(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基双1-甲基哌啶鎓二溴化物 (1,1-2,3,5,16,17)-3,17-Bis(acetyloxy)androstane-2,16-diylbis-1-methylpiperidinium dibromide) 本品特点：属于长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用比右旋氯筒箭毒碱强，起效快，持续时间长，无雄激素样作用。,第三节 拟肾上腺素药,一、肾上腺素受体的分类及其作用 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药的作用靶点为肾上腺素受体，它们均属于肾上腺素能神经系统药物。拟肾上腺素药通过兴奋交感神经而发挥作用，故又称为拟交感神经药。 根据肾上腺素受体对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素的反应性的不同，可将其分为和受体两类。其中受体的反应性为：去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素，而受体的反应性则相反：即去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素。 肾上腺素受体及其亚型的作用分别为： 受体： 1受体亚型功能是收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加 自主活动。 2受体亚型抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰 胆碱和胰岛素的释放，减少去甲肾上腺素的 更新和使血小板聚集，也收缩平滑肌。 受体： 1受体亚型增强心肌收缩力，扩张冠状动脉和松弛心 肌。 2受体亚型扩张血管和支气管，并使子宫肌松弛。,几种肾上腺素的结构：,二、拟肾上腺素药物的分类： 根据拟肾上腺素药物对肾上腺素受体的选择性不同，可将其分为三类：1）直接作用药直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生型作用或/和型作用。2）间接作用药药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。3）混合型作用药兼具前两种药物的作用。 直接作用药对不同受体选择性，具有不同的药理特征 兴奋1受体的药物，用于升血压和抗休克； 兴奋中枢2受体的药物，用于降血压； 兴奋1受体的药物，用于强心和抗休克； 兴奋2受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。,三、拟肾上腺素药的结构修饰,拟肾上腺素药物可用下式表示，其中不定基团表示其可能的结构修饰部位。 1）R1H，OH，其中以OH最多，R1=H时称为多巴胺或巴酚丁胺。 2）R2H，CH3 3）R3H、CH3、异丙基、叔丁基等，R3基团的大小对药物作用的选择性影响很大，当R3=H时，主要以受体效应为主，取代基增大，-受体效应和受体效应兼具，再增大时变为受体效应。其原因在于：受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁有一个亲脂性口袋，而受体却没有。 4）X1和X2保留儿茶酚的两个酚羟基、只保留一个酚羟基或用氨基、羟甲基、氯素等取代。当无羟基时，药物脂溶性增加，透过血脑屏障能力增大，具有较大的中枢神经活性。而且不能被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的代谢而使作用时间大大延长。但活性有所下降。,四、常见拟肾上腺素药物,常见拟肾上腺素药物有：去甲肾上腺素、甲氧明、去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、克仑特罗、特布他林、沙丁胺醇、奥西那林、利托君、异克舒令、间羟胺、福莫特罗等。 1、肾上腺素（Adrenaline） 化学名（R）-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 4-(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl-1,2-benzenediol 临床应用：用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用可减少其毒副作用，可减少手术部位的出血。,2、盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）或麻黄素 化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 （R)-(1S)-1-(Methylamino)ethylbenzenemethanol hydrochloride 临床应用：主要用于治疗支气管哮喘、鼻塞等。 作用机制：属于混合型药物，对和受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。该化合物中含有两个手性碳，其中（1R、2S）异构体活性最强，（1S、2S）异构体无直接作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小。 代谢：口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液。吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化，79%以原药形式经尿排泄。因代谢、排泄较慢，故作用较持久，半衰期为34小时。,3、沙丁胺醇（Salbutamol）或阿布叔醇 化学名：1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇 1-Dimethylethyl)aminomethyl-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol 临床应用：治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等。 作用机制：为选择性2受体激动剂，扩张支气管作用明显，比异丙肾上腺素强十倍以上，且作用持久，对心脏1受体激动剂作用较弱，增强心率的作用仅为异丙肾上腺素的1/7。 代谢：从胃肠道吸收。大部在肠壁和肝代谢，进入循环的原药少于20%。多数形成极性代谢物经肾排泄。,药物合成,保胎药物-盐酸利托君的合成:,盐酸利托君的结构确证-1、红外光谱,表9.3.3.1 红外吸收光谱测定数据及解析结果表 波数cm-1 强度 振动类型及归属 3405.2 s S OH 3293.6 s NH (图中3405旁的小吸收) 3015.7 s as苯环、as CH3、as CH、as CH2 2854.0 m s CH2、s CH3、s CH 1613.9 m C=C (苯环) 1558.7 m C=C (苯环) 1541.0 m C=C (苯环) 1515.6 vs C=C (苯环) 1261.6 s C-O（苯酚） 1219.1 s C-O（苯酚） 1100.2 m C-O(仲醇) 1176.8 m C-N 834.4 s =C-H(对二取代苯环),盐酸利托君的结构确证-2、核磁共振谱,表9.3.4.1 核磁共振氢谱(1HNMR)数据及解析结果表 (ppm) 氢数目 裂分情况 归属 7.25 2 d, J=8.8Hz H-3, H-5 7.19 2 d, J=8.4Hz H-12, H-16 6.92 2 d, J=8.4Hz H-2, H-6 6.66 2 d, J=8.4Hz H-13, H-15 4.99 1 d, J=3.6Hz H-7 3.583.52 1 m H-8 3.283.43 2 m H-9 2.97 2 t, J=7.6Hz H-10 1.19 3 d, J=6.8Hz H-17,盐酸利托君的结构确证-2、核磁共振谱,表9.3.4.2 氢-氢相关(gCOSY)数据及解析结果表 (ppm) 归属 相关峰(ppm)及归属 7.25 H-3, H-5 6.92 (H-2, H-6) 7.19 H-12, H-16 6.66 (H-13, H-15) 6.92 H-2, H-6 7.25 (H-3, H-5) 6.66 H-13, H-15 7.19 (H-12, H-16) 4.99 H-7 3.583.52 (H-8) 3.583.52 H-8 4.99 (H-7), 1.19 (H-17) 3.283.43 H-9 2.97 (H-10) 2.97 H-10 3.283.43 (H-9) 1.19 H-17 3.56 (H-8),盐酸利托君的结构确证-2、核磁共振谱,表9.3.4.3 碳谱(13C NMR)谱数据及解析结果表 (ppm) DEPT 归属 158.23 C C-1 157.28 C C-14 132.86 C C-11 132.76 CH C-3, C-5 130.65 C C-4 130.27 CH C-12, C-16 118.50 CH C-2, C-6 118.24 CH C-13, C-15 73.95 CH C-7 61.29 CH C-8 48.96 CH2 C-9 33.34 CH2 C-10 12.88 CH3 C-17,盐酸利托君的结构确证-2、核磁共振谱,表9-3-4-4 碳氢相关谱(gHMQC)数据及解析结果表 13C(ppm) 归属 1H相关峰(ppm)及归属 132.76 C-3, C-5 7.25 (H-3, H-5) 130.27 C-12, C-16 7.19 (H-12, H-16) 118.50 C-2, C-6 6.92 (H-2, H-6) 118.24 C-13, C-15 6.66 (H-13, H-15) 73.95 C-7 4.99 (H-7) 61.29 C-8 3.583.52 (H-8) 48.96 C-9 3.283.43 (H-9) 33.34 C-10 2.97 (H-10) 12.88 C-17 1.19 (H-17),盐酸利托君的结构确证-2、核磁共振谱,表9.3.4.5 远程碳-氢(gHMBC)相关谱 13C(ppm) 归属 1H相关峰(ppm) 158.23 C-1 7.25 (H-3, H-5), 6.92 (H-2, H-6) 157.28 C-14 7.19 (H-12, H-16), 6.66 (H-13, H-15) 132.86 C-11 7.19 (H-12, H-16), 6.66 (H-13, H-15), 2.97 (H-10) 132.76 C-3, C-5 6.92 (H-2, H-6), 4.99 (H-7) 130.65 C-4 4.99 (H-7), 3.583.52 (H-8) 7.25 (H-3, H-5), 6.92 (H-2, H-6) 130.27 C-12, C-16 6.66 (H-13, H-15), 2.97 (H-10) 118.50 C-2, C-6 7.25 (H-3, H-5) 118.24 C-13, C-15 7.19 (H-12, H-16) 73.95 C-7 7.25 (H-3, H-5), 3.583.52 (H-8), 1.19 (H-17) 61.29 C-8 4.99 (H-7), 1.19 (H-17) 48.96 C-9 2.97 (H-10) 33.34 C-10 3.283.43 (H-9), 7.19 (H-12, H-16) 12.88 C-17 4.99 (H-7), 3.583.52 (H-8),盐酸利托君的结构确证-3、质谱,碎片离子：,盐酸利托君的结构确证-3、质谱,盐酸利托君的结构确证-3、质谱,盐酸利托君的结构确证-3、质谱,主要开裂途径 ：,盐酸利托君的结构确证-4、紫外光谱,表9.3.1.1 紫外吸收系数测定结果 溶剂 max E max 水 274 102.6 3322 222 579.5 18764 0.1mol/L的盐酸溶液 274 81.5 2640 222 522.2 16909 201 482.9 15636 0.1mol/L的盐酸溶液 292 149.2 4833 240 708.2 22931,盐酸利托君的结构确证-4、紫外光谱,紫外吸收光谱中，于201nm、222nm和274nm处出现最大吸收峰，表明分子中含有芳环；其中201nm处的吸收为苯环E1带的吸收，222nm处的吸收为苯环E2带吸收，274nm处吸收为苯环B的吸收，因苯环的1位被羟基取代，4位被烷基取代，故其吸收向长波方向迁移。另外，由于盐酸利托君分子中含有两个酚羟基，在水或0.1 M的盐酸溶液中均保持正常酚羟基结构，故在水和0.1 M的盐酸溶液中的紫外吸收基本相同，而在0.1 M的氢氧化钠溶液中，两个酚羟基变为氧负离子，与苯环的偶合增加，从而使各带的吸收峰均红移。,第四节 组胺H1受体拮抗剂,组胺4-（5）-（2-氨乙基）咪唑，是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。组胺一般与肝素-蛋白质形成粒状复合物，存在于肥大细胞中，复合物中组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在。 组胺受体分为三个亚型：H1、H2、H3受体，受体亚型不同分别引起不同的生理作用。 组胺作用于H1受体引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难，此外，还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 作用于H2受体引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸过多与消化性溃疡的形成有密切关系。 根据组胺药物作用于受体的不同，可将其分为组胺三脱羧酶抑制剂、阻断组胺释放的抗组胺药、组胺H1受体拮抗剂和组胺 H2受体拮抗剂。,一、乙二胺类组胺受体H1拮抗剂,1、药物基本结构 药物的基本结构见下图： 上式中，Ar一般为苯环或2-吡啶基，Ar1为芳甲基（苄基型结构），R、R1常为甲基或环合成胺。 2、常见药物 该类药物中常见的有：曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺、克立咪唑、安他唑啉、亚那利啶。,二、氨基醚类组胺拮抗剂,1、药物基本结构 上式中，Ar为苯基或2-吡啶基，R为H、卤素（Br、Cl）或-OCH3，R1为H或CH3。 2、常见药物 常见药物有：苯海拉明、氯苯海拉明、溴苯海拉明、甲氧拉敏、多西拉敏、卡比沙明、二苯拉林、氯马斯汀。,三、丙胺类组胺拮抗剂,1、药物基本结构 上式中，R、R1为甲基或环合成哌啶环；Ar、Ar1为（4-取代）苯环、4-取代苄基、2-吡啶基等。而且，丙基部分可以为烯丙基型。 2、常见药物 常见药物有：马来酸氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀，其中后三个药物为烯丙基胺型结构。,3、马来酸氯苯拉明 化学名：N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 -（4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate 别名：扑尔敏 临床应用：用于过敏性鼻炎、小儿的抗过敏药物。 代谢：服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出，马来酸则被羟基化为酒石酸。,四、三环胺类及吩噻嗪类抗组胺药,1、药物基本结构 上式中，两边的芳环可以用电子等排体取代或被一个卤素取代，中间环可以用双键可以还原、变为一个羰基。,2、常见药物,3、盐酸赛庚啶的化学名、性状等 化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐半水合物 4-(5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride sesquihydrate) 临床应用：适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。 作用机制：作用于H1受体，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。 代谢：几乎等量的从尿及大便中排出。代谢物主要是季铵葡萄糖醛酸苷，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物。,五、哌嗪类抗组胺药物,1、常见药物,2、盐酸西替利嗪 化学名：2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 2-4-4-（Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride 临床应用：抗过敏药。 代谢：服用后很快和很好地被吸收，绝大多数未起变化而经肾消除。,六、哌啶类抗组胺药,1、常见药物 该类药物中，在哌啶环N原子的另一端环外一般还带有一个胺性N基团。常见药物的化学结构如下：,2、咪唑斯汀 化学名：2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4(3H)-酮 2-1-1-4-Fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl-4-piperidinyl -methylamino-4(1H)-pyrimidinone 临床应用：对H1受体有高度特异性和选择性的拮抗剂，起效快、强效、和长效，同时有效抑制其它炎性介质的释放，包括抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，以及地花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用。 代谢：主要途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，其代谢物无抗组胺活性。,七、小结,1、在外周神经系统药物中，由于药物本身的极性较小，易于透过血脑屏障，造成中枢神经系统方面的拮抗或激动剂活性，从而引起副作用。 2、在药物设计中，采用生物电子等排体的概念，用极性较大的基团取代极性较小的基团，增加药物的亲水性，降低药物透过血脑屏障的能力，克服药物的中枢神经毒副作用。 3、在生物电子等排体中，极性大小按照苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、呋喃基的顺序逐渐增加。,第五节 局部麻醉药,一、局部麻醉药的构效关系分析 局麻药的构效关系图,尽管局部麻醉药的化学结构类型较多,但分析其结构,一般可归纳出如上图所示的基本结构。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，因而不要求药物透过血脑屏障。但作为局部麻醉药物，必须要求药物具有一定的亲水亲脂平衡，如化合物极性太大，药物不能透过神经细胞膜达到作用部位；相反，如药物的脂溶性太大，则很容易穿透过血管壁，被血液带走，使局部药物浓度很快降低，不能维持足够的作用时间。 如上述结构所示，虽然许多局麻药都含有手性碳原子，但在体外活性实验中并未观察到光学异构体之间具有活性差异。,局部麻醉药物是通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋度，从而阻断神经冲动从局部向大脑传导。 目前，局麻药主要应用于小手术方面，如口腔、眼科、外科等。 按照局麻药的化学结构，可将药物分为酯类、酰胺类、氨基醚、氨基甲酸酯类等。,二、酯类局部麻醉药,酯类局麻药中以盐酸普鲁卡因为代表，主要以芳香酸和胺基醇缩合形成酯。胺基醇除了氨基乙醇外，还可以用3-氨基丙醇代替，药物活性很少下降，氨基醇还可变为环状氨基醇。另外，在氨基醇碳链上引入小取代基如甲基等，可以使其被酶水解的速度降低，增加稳定性，从而相应地增加作用时间。代表性药物的化学结构见下：,盐酸普鲁卡因 化学名：4-氨基苯甲酸 2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamino)ethylester monohydrochloride 从可卡因经结构改造得到了具有局麻活性的托哌可卡因，说明了甲氧羰基并非为局麻药所必需的结构单元。对可卡因再次进行结构改造，得到具有局麻活性的优卡因，这说明了莨菪烷双环结构也不是必需的。从上面两点出发，合