课件：参考范围.ppt

TSH参考范围的确定及其临床意义,解放军总医院内分泌科 巴建明,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,TSH,T4,FT4,T3,FT3,-,结合蛋白 甲状腺素结合球蛋白 甲状腺素结合前白蛋白 白蛋白,TSH 的测定 诊断原发与继发甲状腺功能异常 若垂体功能正常，TSH是反映甲状腺功能状态的敏感指标,人类TSH为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由和两个亚单位组成；糖类约占整个分子的15 亚单位：92个氨基酸，与LH和hCG的亚单位相同。 亚单位的基因位于第6号染色体 亚单位：118个氨基酸，提供了TSH的特异性。与亚单位以非共价键连接才具有生物活性。 亚单位的基因位于第1号染色体,TSH的结构,不同种属动物亚单位的基因结构相同, 但亚单位的基因结构不同 人类和大鼠的基因有3个外显子 小鼠则附加1个5不能翻译的外显子 糖基化是TSH具有生物活性所必须的,TSH的结构,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,TSH 测定方法的更新换代,TSH 测定方法各代对比,第一代：放射免疫分析方法(Radioimmunoassay, RIA),同位素标记抗原 未标记抗原,TSH特异性抗体,（待测抗原TSH ）,竞争结合,（定量的）,1965年，Robert Utiger 创立,第二代：免疫放射分析方法 (Immuno-metric assay, IMA，免疫分析方法） 标记物为同位素，所以称为IRMA,固相吸附抗体,待测抗原(TSH),同位素标记抗体,双位点夹心,80年代创立，也称为夹心法、非竞争法、 双抗体标记法，抗体为单克隆抗体,第三代 免疫分析方法 (Immuno-metric assay, IMA) 非同位素标记（ICMA,IEMA,IFMA,IBMA),固相吸附抗体,待测抗原(TSH),化学发光物质 标记抗体,双位点夹心,非同位素标记使敏感性升高,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,Luca P,et al. JCEM,1995,TSH每日分泌节律,Clin Endocrinol (Oxf). 1997 May;46(5):587-98.,TSH季节分泌节律,T4和T3的水平有季节变化，冬天寒冷分泌的多，夏天分泌的少 TSH没有明显变化,性别和年龄对TSH的影响,JCEM,2002. 87(2) 489-499,有危险因素的女性,有危险因素的男性”,在正常值范围的女性,在正常值范围的男性,“排除了甲状腺结节和服用甲状腺药物的人群”,年龄分组,种族对TSH的影响,NHANES-III 数据分析表明： TSH 的均数 高加索人 1.40mIU/L 非裔美国人 1.18mIU/L,J Clin Endocrinol Metab 87:489.,中国医科大学IITD项目组TSH参考范围研究,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,中国医科大学TSH参考范围研究 n = 5348, M : F = 1:1.64,按年龄、性别分层后TSH水平折线图,*,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠对TSH的影响,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠早期TSH下降,P1 根据妊娠特异性的参考值 ；P2 根据非妊娠特异性的参考值,不同TSH参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响,陈彦彦等，中华内分泌代谢杂志，2008.,孕周,甲减发生的比率,碘摄入量对TSH的影响,Guan H, et al. Clin Endocrinol, 2008.,病理因素对TSH的影响,甲状腺疾病家族史 药物性（类固醇、多巴胺、碘、胺碘酮等） 自身免疫性甲状腺疾病（显性和隐性） 其他甲状腺疾病（如甲状腺肿等） 非甲状腺的疾病（NTI，其他自身免疫性疾病、严重疾患等）,甲状腺疾病家族史、甲状腺肿和用药对TSH的影响,红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,甲状腺自身抗体对TSH的影响,红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围,Clin Chem Lab Med 2004;42(7):824.,NRG-1：所有人群中除外有甲状腺疾病病史者 NRG-2：NRG1组人群中除外抗体阳性者 NRG-3：NRG2组人群中除外超声异常者,Hanford研究J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,甲状腺病史、抗体和超声异常对TSH的影响,影响TSH水平的因素 小结,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,TSH参考值范围应该选择至少120名经严格筛选的甲状腺功能正常的志愿者，测得的TSH经对数转换后计算的95可信区间 正常志愿者必须符合： - 无可检出的甲状腺自身抗体，TPOAb或TgAb - 无甲状腺功能异常病史和家族史 - 无可见的或可触及的甲状腺肿 - 无甲状腺用药史（除外雌激素）,美国国家临床生化协会(NACB)指南,NACB标准对TSH水平影响因素的控制,几项根据NACB标准制定TSH参考范围的研究,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制定 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,人群中TSH水平为非正态分布，高值方向的“长尾”可能是隐匿的甲状腺疾病患者所致 “参考范围”内的TSH与甲状腺疾病进展存在相关关系 “参考范围”内的TSH与心血管疾病发生的危险因素存在相关关系,缩窄TSH参考范围的理由,Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布的“长尾”仍然存在，对数转换后呈正态分布,J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH分布呈现长尾现象,Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关,Hamilton，J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1224,TSH长尾现象与TPOAb的阳性率增加相关,对象：1700名TSH在参考范围、甲功正常的个体 TSH2mIU/L进展为显性甲减的发生率每年2%， 如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年4% 初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的发生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发生率高达40倍,英国 Whickham 20年随访研究,Clin Endocrinol(Oxf) 43:5568,对象：2727名TSH在参考范围(0.3-4.8 mIU/L)内的个体 结论：TSH 1.0-1.9mIU/L的个体，5年后发生甲状腺功能异常的几率最低,中国医科大学IITD 5年随访研究,Clin Endocrinol(Oxf) 69:136,Guan HX: Clin Endocrinol(Oxf) 69:136，2008,发病趋势 显著改变,发病趋势 显著改变,TSH与血脂,Michalopoulou：血清总胆固醇平均水平在TSH 2.0-4.0mIU/L (高水平组)并且甲状腺自身抗体阳性组比TSH在0.4-1.99mIU/L ( 低水平组)并且抗体阴性组高 Tromso：5143名研究对象的结果表明血清TSH与血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关 Asvold：对30,656名没有甲状腺疾病的个体进行了TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究，结果提示随着TSH的升高，TC、LDL-C、TG升高，而HDL-C下降,Eur J Endocrinol 138:141145 J Intern Med 260:5361 Eur J Endocrinol 156:181186,血清TSH水平与血清TC和LDL-C呈明显正相关,甲减患者TSH值增加，总胆固醇显著升高,Gay J. Canaris, The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern Med. 2000;160:526-534,即使是亚甲减，其血脂水平显著高于甲功正常者,亚甲减,正常TSH范围内非高密度脂蛋白随TSH增加而显著升高,Bjrn O Asvold. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. European Journal of Endocrinology (2007) 156 181186,Tromso： TSH在参考范围内(0.2-4.0mIU/L)与收缩压和舒张压存在正相关(n=5872) Busselton： TSH在2.0-4.0mIU/L与0.4-2.0mIU/L时，平均收缩压、舒张压和高血压的患病率没有区别(n=2033) TSH 3.0-3.5mIU/L与0.5-0.99mIU/L组相比，高血压患病率的OR值在男性中为1.98，在女性中为1.23(n=30728) TSH在2.0-4.0mIU/L范围的个体的肱动脉内皮舒张功能比TSH在0.4-2.0mIU/L的功能差,TSH与血压,J HumHypertens 20:932936 Clin Endocrinol (Oxf)65:486491 J Clin Endocrinol Metab 92:841845 Thyroid 7:411414,TSH在参考范围内与收缩压和舒张压存在正相关,肥胖（BMI30kg/m2）与TSH成正相关，BMI与FT4成负相关，与FT3无相关性；即使TSH轻微的升高对体重也产生决定性的作用 J Clin Endocrinol Metab 90:40194024 2006年Manji N等对401名甲功正常的个体研究表明TSH或FT4与体重没有相关性 Clin Endocrinol(Oxf) 64:125128,TSH与体重,血清TSH与肥胖（BMI30kg/m2）成正相关,TSH的轻度升高有时是可逆的(66%的亚临床甲减TSH可以恢复到正常），目前尚不能证明治疗有益，过度的治疗可能会引起医源性甲亢 TSH在正常上限与一些心血管疾病的主要危险因素的关系仍有争议 目前尚无前瞻性的长期研究证明TSH在正常上限可导致心血管疾病患病率与死亡率增加 卫生经济学考虑,不支持降低TSH正常值上限的理由,TSH的基本知识 TSH测定技术的演变 影响血清TSH水平的因素 TSH参考范围的制订 调整TSH参考范围的争论 TSH的临床应用,内 容,诊断原发性甲亢和甲减,诊断原发性甲亢和甲减早期、最敏感的指标 发现亚临床疾病 特别是亚临床甲亢,正常水平,亚临床甲状腺功能亢进症,临床甲状腺功能亢进症,Serum T3,Time,原发性甲状腺功能亢进症病程进展过程中的甲状腺功能检测,Serum T4,Serum TSH,参考范围,原发性甲状腺功能减退症病程进展过程中的甲状腺功能检测,正常水平,亚临床甲状腺功能减退症,临床甲状腺功能减退症,Serum T4,Serum T3,Serum TSH,参考范围,时间,x,国际上通用的筛查策略 前提是使用第三代TSH试剂盒（FS0.02mIU/L ) TSH是判断甲状腺功能的敏感指标。因为血清T4和T3变化2倍时，血清TSH已经变化100倍。而且TSH的变化先于T4和T3数月或者数年 缺点是中枢性甲减和非甲状腺的疾病（Non-thyroid illness)不能被诊断，需要采取TSH+T4检查策略,TSH作为甲状腺功能异常首选筛查指标 （TSH-FIRST STRATEGY）,检测TSH,低,正常,高,检测 FT4、 FT3 、,检测 FT4,低,正常,高,继发 甲减,亚临床 甲亢,临床甲亢,低,正常,高,临床 甲减,亚临床 甲减,垂体肿瘤,TSH检测结果分析,非甲状腺的疾病（NTI) ，低T3综合征 发生在慢性、严重、消耗性疾病患者 血清T3水平降低、严重时T4也可降低 血清rT3水平升高 采用较宽的TSH参考范围(0.0210mIU/L) 血清TSH减低，容易误诊为甲亢或亚临床甲亢；血清TSH一过性升高，容易误诊为甲减或亚临床甲减 TRH刺激试验正常，有助于鉴别原发性甲减,甲功正常的病态综合征 （euthyroid sick syndrome，ESS）,TSH-first strategy检查策略容易误诊，要采取TSH+FT4检查策略 典型病例是血清TSH减低，TT4 /FT4减低，20%病例TSH可以正常或者升高 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH应10mIU/L；若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减 TRH刺激实验可以鉴别原发性甲减。下丘脑性甲减TSH的分泌呈现高峰延迟；垂体性甲减则TSH呈现低平曲线,中枢性甲减 （central hypothyroidism）,标本采集时间应在出生后35天 足跟全血，滤纸法TSH筛查。TSH 50mIU/L，高度怀疑，经血清标本测定确诊；20 50mIU/L复查血清； TSH20mIU/L可以排除 血清诊断标准：新生儿14周期间，TSH 7mIU/L, TT4 6.5g/dL ( 84nmol/L) 必须在产后46周内治疗。如果在45天内足量L-T4替代治疗，智商与正常儿童没有区别,新生儿甲减TSH筛查,TSH作为分化型甲癌的预测指标,甲减替代治疗的目标：原发性甲减血清TSH达到0.52.0mIU/L（正常范围的下1/2）（老年人除外）； 中枢性甲减血清FT4达到正常范围的上1/3 原发性甲亢ATD治疗效果：TSH靶值 ：正常范围上1/2 TSH的反应滞后于FT4，一般要在6周后达到下丘脑-垂体-甲状腺轴的新平衡,TSH作为治疗的监测指标,监测分化型甲状腺癌L-T4抑制治疗效果 TSH靶值：低危患者 0.51.0 mIU/L 高危患者 0.1 mIU/L,低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切 除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管 浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状 腺外131I摄取 高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或 131I清除治疗后131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取,TSH作为甲癌L-T4抑制治疗的监测指标,TSH诊断范围和治疗目标,权威指南推荐: L-T4替代治疗甲减，TSH目标范围值应控制在约0.5-2.0mIU/L,妊娠期，特别是妊娠T1期，对血清TSH值影响较大。T1期的TSH平均降低3050%。就是说，妊娠期诊断亚临床甲减的TSH上限应该降低 妊娠T1期妇女的血清 TSH应当在0.32.5mIU/L。