课件：临床常见抗菌药物及合理应用.ppt

临床常见抗菌药物及合理应用,延大药学博士研究生 申明子 2013-07-12,临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素是指分子中含有-内酰胺环的抗生素。根据-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（penicillins）、头孢菌素类（cephalosporins）及非典型的-内酰胺类抗生素。非典型的-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类（carbapenems）、单环内酰胺类（monobactams）。,-内酰胺抗生素,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类 头孢烯类 单环类 头霉素,-内酰胺抗生素化学结构,青霉素类抗生素 1. 青霉素G 2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等） 3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等） 4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等） 5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林等） 6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,抑制细菌细胞壁粘肽的合成 在胞浆膜外转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结 临创应用原则 根据各自的抗菌特点使用。使用前必须询问过敏史，并行青霉素皮肤试验。,青霉素类机制与临床应用,青霉素类化学结构,母核是6-氨基青霉烷酸,临床常用青霉素类药物,青霉素G（Penicillin G） 抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌） G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) 其它：白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。 适应症： 敏感菌所致的急性感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等。,苯唑西林（Oxacillin） 抗菌谱： 有效对抗产青霉素酶的金黄色 葡萄球菌。 适应症： 应用于产酶葡萄球菌所引起的感染； 临床试验室筛查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌）,苯唑西林（Oxacillin）化学结构,阿莫西林（Amoxicillin） 抗菌谱：G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌) G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃菌、沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌等) 适应症： 敏感菌所致的急性感染,阿莫西林（Amoxicillin）化学结构,哌拉西林（Piperacillin）,抗菌谱： G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌) G菌* (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、 假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋 病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 上述G菌和某些厌氧菌所致的急性感染,哌拉西林（Piperacillin）化学结构,头孢菌素类抗生素,cephalosporins 分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于内酰胺类抗生素,是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。,头孢菌素类 抗生素,按“世代”归类的头孢菌素举例 第一代 第二代 第三代 第四代 头孢氨苄 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢他啶 头孢匹罗 头孢唑啉 头孢克罗 头孢唑肟 头孢哌酮 头孢匹姆 头孢拉定 头孢三嗪 头孢磺啶 头孢宙兰 头孢羟氨苄 头孢地嗪 头孢瑟利 头孢克肟 头孢地尼 头孢布烯 头孢帕肟酯 头孢他美酯 头孢托仑酯,头孢菌素类抗生素化学结构,母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)， 结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。,头孢菌素类抗生素 - 作用机理,与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。,头孢菌素类抗生素的作用与用途,本类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。 临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。 头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。,头孢菌素类抗生素的作用特点,头孢菌素类抗生素的适应症,第一代头孢菌素 头孢唑啉（Cefozolin） 抗菌谱： G球菌(链球菌、葡萄球菌) G菌 (大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 敏感菌所致的急性轻度或中度感染，如上感、皮肤软组织感染、支气管炎等。,第二代头孢菌素 品种： 头孢呋辛，头孢孟多，头孢尼西，头孢西丁， 头孢美唑；头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢丙稀 特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶稳定； 2 对G菌保留较好的抗菌活性； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌有效； 5 对铜绿假单胞菌无效； 6 肾毒性低于第一代头孢菌素。,头孢呋辛（Cefuroxime） 抗菌谱： G球菌接近一代头孢菌素； G菌 ( 大肠埃希菌、变形杆菌、克雷白菌属、 假单胞菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等) 适应症： 敏感菌所致的急性感染。,第三代头孢菌素 品种： 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢匹胺，头孢地嗪；头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯，头孢他美酯 特点 1 对G 杆菌产生的内酰胺酶高度稳定； 2 对G菌抗菌活性 ； 3 对肠道杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用。,第三代头孢菌素 头孢噻肟（Cefotaxime） 抗菌谱： G球菌（对链球菌作用较强） G菌 ( 对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷白 菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌属等敏感) 对肠球菌、MRS菌株、铜绿假单胞菌、阴沟杆菌耐药。 适应症： 敏感菌所致的急性感染 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物,第三代头孢菌素 头孢曲松（Ceftriaxone） 抗菌谱： 同头孢噻肟近似 适应症： 敏感菌所致的急性感染； 由于半衰期为6-8小时，可以一天一次给药 头孢他啶（Ceftazidime） 抗菌谱： 对铜绿假单胞菌作用显著。 对肠球菌、MRS菌株、产ESBL与AmpC的菌株耐 药 适应症： 敏感菌，尤其是铜绿假单胞菌所致的急性感染； 临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物。,第四代头孢菌素,头孢吡肟（Cefepime） 特点 1 对G菌抗菌活性强于第二、三代头孢菌素； 2 对G 杆菌产生的类酶高度稳定； 3 对肠杆菌作用； 4 对厌氧菌作用； 5 对铜绿假单胞菌作用同头孢他啶。 适应症 敏感菌所致的急性中、重度感染。,三种-内酰胺酶抑制剂的特征比较,-内酰胺抗生素/ 抑制剂品种,阿莫西林/克拉维酸 Augmentin，安灭菌 替卡西林/克拉维酸 Timentin，特美汀 氨苄西林/舒巴坦 Unasyn，优立新 头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深 哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，特治星,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性。,碳青霉烯类,特点： 1 抗菌谱广，对 G 、G 菌、厌氧菌作用显著； 2 对 内酰胺酶高度稳定； 3 对金属酶不稳定。 适应症 1 用于重度细菌感染； 2 多重耐药株感染； 3 医院获得性肠杆菌属细菌感染； 4 免疫低下者感染。,碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem） 体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂-西司他汀合用（泰能）； 抗菌谱广； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。 帕尼培南（Panipenem）：抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似 金黄色葡萄球菌与MRSA亚胺培南 铜绿假单胞菌 亚胺培南 革兰阴性菌，接近亚胺培南 对-内酰胺酶稳定、并有抑酶作用 肾毒性 美洛培南（Meropenem），美平 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 抗生素后效应（PAE） 对葡萄球菌活性稍弱于泰能，对肠杆菌作用强； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产 生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。 艾他培南（Ertapenem） 对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用； 半衰期4h，可一天一次给药； 抗菌谱广； 屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属、MRS对 本药耐药； 5. 临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用 于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,-内酰胺类化学结构,非典型内酰胺类,1. 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺 2. 单环类：氨曲南、卡芦莫南 3. 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢,-内酰胺类药效学特点,多数为时间依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。 TMIC对治疗效果有较好预见作用。 当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。 5. 半衰期普遍较短，需多次给药。 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,氨基糖苷类,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。,氨基糖苷类分类,1、由链霉菌属培养液获得者 链霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素 2、由小单孢菌属滤液中获得者 庆大霉素 西索霉素 小诺霉素 福提米星 达地米星 3、半合成 阿米卡星 奈替米星 地贝卡星 异帕米星,氨基糖苷类作用特点,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。,对目前品种的简要评价,链霉素 仅用于结核病，布氏杆菌病。 新霉素 不能用于非肠道给药 核糖霉素 仅用于轻、中度感染 小诺霉素 卡那霉素 趋于少用 庆大霉素 偏于滥用，有逐渐被取代趋势 托布霉素 曾考虑为精选药物 丁胺卡那 对耐药菌有重要价值 西梭霉素 没有突出的价值 奈替米星 是目前推崇的药物 福提米星 降低耳、肾毒性有较大突破 达地米星,共性,1. 水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。 2. 广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。 3. 对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。 4. 抑制蛋白质合成。 5. 部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。 6. 不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。,氨基糖苷类初期应用原则,避免过高的血药峰浓度（毒副反应） 维持一定的血药谷浓度（疗效） 峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握,氨基糖苷类研究进展,PK/PD类型 浓度依赖型抗生素 Cmax/MIC 达到 8-12，可达到90以上的有效率。 1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,具有确切的PAE 与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长 PAE； 与细菌种类有关； 与暴露时间有关； 与抗生素活性有关； PAE一般为2-4h（0.5-8h）。 适应性耐药： 细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。 一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复， 采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。,氨基糖苷类毒性损害,机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷 脂酶。 预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。 研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性， 故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,氨基糖苷类 ONCE-DAILY指针,喹诺酮类,小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽,与DNA结合、抗菌必须 不能改变,与DNA旋转酶结合 抗菌谱、抗菌活性改变 多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,药物相互结合 改变药代与抗菌谱（厌氧菌） 改善毒性（光毒，甲氧基）,改变药代与抗菌活性,喹诺酮新分类及特征简表,第一代 第二代 第三代 第四代 代表药 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 环丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星 帕珠沙星 加替沙星 抗菌谱 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 G(-)杆菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厌氧菌 厌氧菌 应用范围 尿路、肠道 各系统感染 各系统感染 各系统感染 表示该作用较上一代增强,氟喹诺酮类,优点：（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。,新一代氟喹诺酮类的特点,对G（+）球菌的抗菌活性增强， 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强， 增强了对非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌）以及结核分枝杆菌的作用 多数产品半衰期延长,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：Fleroxacin，Sparfloxacin Lemofloxacin (C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害 心脏毒性: QT 间期延长 (Grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(Travofloxacin) 溶血反应: Temafloxacin综合征 干扰糖代谢（糖尿病人应用注意，Gatifloxacin）,大环内酯类,共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。 注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。,大环内酯类的分类,结构 常用品种 新开发品种 十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素 十五元大环 Azithromycin(AZM)阿齐霉素 十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦他霉素 Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素,新大环内酯抗生素简介及特征比较,新大环内酯类的特点,1. 抗菌谱扩大，抗菌力增强。 2. 组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大。 3. 口服吸收良好，给药剂量与次数减少。 4. 副作用轻微，易于耐受。 5. 有潜在的免疫调节功能。,糖肽类,抗菌机制：抑制细胞壁合成； 抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等； 临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,林可霉素和克林霉素 四环素类 金霉素 土霉素 四环素 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲胺四环素） 其他类 磷霉素 福霉素（夫西地酸）利福霉素类 甲硝