新版有机磷农药中毒诊治若干进展安徽省五河县人民医院余长河ppt课件

1,有机磷农药中毒诊治 若干进展 安徽省五河县人民医院 余长河,2,目前国内外救治有机磷农药中毒的传统疗法一般以应用阿托品为主（简称传统疗法),医务人员普遍认为阿托品的用法与用量不易正确掌握（中华内科杂志1990，29：120-121）， 由于阿托品用法与用量不适当导致死亡者可高达 67.8%（中华内科杂志1990，29：76-78）。 中国药学杂志（1995，30：297-299）报道,传统疗法治疗效果差、副作用大、病程长、护理繁琐、费用大；治愈率低（2070%）,病死率高（20%80%）。,3,一、有机磷农药中毒机理、诊断和救治的新进展 二、盐酸戊乙奎醚的药理、抗毒作用和临床应用 (一) 盐酸戊乙奎醚作用的主要部位或靶标 (二) 盐酸戊乙奎醚的药理作用 (三) 盐酸戊乙奎醚的抗毒作用 (四) 盐酸戊乙奎醚的毒副作用 (五) 在中毒病人的应用和疗效与特点 (六) 盐酸戊乙奎醚的临床应用 三、有机磷农药中毒的综合对症治疗,4,一、有机磷农药中毒机理、诊断和救治的新进展,5,有机磷化合物的特性,有机磷化合物包括有机磷农药和有机磷毒剂(神经性毒剂), 均为剧毒化合物。 有机磷化合物可经生物体呼吸道、消化道、皮肤或粘膜吸收,迅速引起中毒导致死亡。 有机磷农药是我国目前使用最广的农药，按其用途一般分为有机磷杀虫剂、除草剂和杀菌剂三种，但大部分有机磷农药主要用作杀虫剂。 有机磷杀虫剂具有毒力大、用药量小和杀虫谱广的特点；其杀虫剂方式有触杀、胃毒、熏杀和内吸等作用。 因此，对人畜较易引起中毒。,6,有机磷农药中毒的机理与胆碱能神经,有机磷农药中毒的机理主要是农药抑制了神经系统的胆碱酯酶 (AChE) 活性，使胆碱能神经的传递介质(递质) 乙酰胆碱 (ACh)大量蓄积，作用于胆碱能受体 (ChR)导致胆碱能神经系统功能严重紊乱，以至危及呼吸循环功能而使中毒者死亡。 乙酰胆碱(ACh)：胆碱能神经的传递介质(递质)。 胆碱能受体(ChR): 乙酰胆碱作用的受体,分为毒蕈碱(M)受体和烟碱(N)受体。 胆碱酯酶(ChE)：催化水解ACh的酶, 分为 真性ChE (乙酰胆碱酯酶,AChE）和假性ChE (丁酰胆碱酯酶,BChE)。,7,胆碱能神经,乙酰胆碱（ACh),全身内脏器官大多数受到功能上相互拮抗的交感与副交感神经的支配,8,交感与副交感神经系统,全身内脏器官大多数受到功能上相互拮抗 (兴奋与抑制) 的交感与副交感神经纤维的支配。 交感神经兴奋时伴有机体能量消耗的增加，在应激时交感神经兴奋。 副交感神经减少消耗、保存能量，使交感神经活动加强后的器官功能引向正常功能水平。,交感神经,副交感神经,9,M2,M2通过负反馈调控神经末梢ACh释放,M1,M4,AChE,AChE,真性ChE(乙酰胆碱酯酶,AChE）,10,中毒酶,有机磷农药与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合示意图,有机磷农药与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合示意图,中毒酶,乙酰胆碱酯酶,有机磷 农药,11,磷酰化酶(中毒酶)人工归转的重要性,人工归转：给复能剂使中毒酶重活化 在急救治疗中，必须给予足量的胆碱酯酶重活化 剂(复能剂),使中毒酶重活化,避免中毒酶“老化”; 否则, 将在急救治疗中带来很大的困难。,12,怎样判断中毒酶是否“老化”,1.一般认为中毒48小时后，大 多数中毒酶已经“老化”。 2.肌注氯解磷定 1000mg 半时 后，测ChE活性是否上升。,13,有机磷毒物(农药)中毒的 毒理作用新进展,1.有机磷毒物中毒对中枢神经的作用 2.有机磷毒物中毒后死亡的主要因素 3.有机磷毒物对中枢呼吸的抑制作用 4.有机磷毒物对外周呼吸的抑制作用 5.呼吸衰竭的主要因素及其防治药物,14,1.有机磷毒物中毒死亡的主要因素,呼吸抑制或呼吸衰竭为死亡的首要因素,15,2.有机磷毒物对中枢呼吸的抑制作用,膈神经,肋间外神经,外周呼吸,主要吸气中枢,ChE活力,ACh,M、N受体,神经,节律性传出冲动紊乱和停止,膈肌和,肋间外肌停止节律性收缩,吸气停止,膈 肌,肋间外肌,神经 冲动,呼吸中枢 （延桥脑）,背侧呼吸细胞群 M受体 N受体,腹侧呼吸细胞群 M受体 N受体,辅助吸气中枢,16,3.呼吸衰竭的主要因素及其防治药物,中枢M、N受体阻断：长托宁,N受体阻断 剂：长托宁,M受体阻断剂： 长托宁, 阿托品,17,(三)有机磷农药中毒的临床表现,有机磷农药中毒的一系列临床表现,主要是胆碱神经的传递介质乙酰胆碱(ACh)大量蓄积， 作用于突触及其支配的效应器细胞上的胆碱能受体(ChR)所致。胆碱能受体分为毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体), 依ACh作用于不同受体, 而相应分为毒蕈碱样(M样)症状和烟碱样(N样)症状，作用于中枢神经系统产生的症状统为中枢症状。,18,有机磷农药不同途径中毒的临床表现特点,19,急性有机磷农药中毒程度的分度,20,诊断的主要依据 1.有机磷农药接触史 在发病前12小时内的有机磷农药接触史对诊断有较大意义, 而发病前一天以上的接触史对急性中毒诊断一般无意义。因此, 绝对不能把发病前几天的接触史也列为急性中毒诊断的主要依据。同时, 对接触史必须结合中毒症状和体征分辨。,(四)机磷农药中毒的诊断与鉴别诊断,21,2.典型中毒症状和体征 有机磷农药中毒的典型症状和体征主要有: 流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤 (肉跳)。一般当出现上述症状或体征和有农药接触史时, 可诊断为有机磷农药中毒; 如四个症状或体征中仅出现三个, 也应考虑为有机磷农药中毒。,22,3.化验检查 胆碱酯酶活性测定 一般测定全血胆碱酯酶活性, 也可测定红血球AChE活性。ChE 活性测定不仅是诊断有机磷农药中毒的一项可靠检查, 而且是判断中毒程度、指导用药、观察疗效和判断予后的重要参考指标。急性有机磷农药中毒程度和临床表现与 ChE活性有相对平行关系。一般全血 ChE活性下降到正常值的70%以下时,可出现中毒症状;下降到3040%时,可出现明显中毒症状.,23,为什么一般测定全血胆碱酯酶活性,不同部位或组织胆碱酯酶的性质和生成部位* 部位或组织 性 质 生成部位 神经、横纹肌等 真性ChE 神经、肌细胞 红血球 真性ChE 骨 髓 血浆或血清 假性ChE 肝 脏 全 血 真性ChE 骨 髓 6080% 假性ChE 肝 脏 2040% *真性ChE(乙酰胆碱酯酶,AChE), 水解 ACh 假性ChE(丁酰胆碱酯酶,BChE)，生成部位在 肝脏，其活性受肝功能的影响很大,神经、横纹肌等突触,AChE,AChE,ACh,24,25,胆碱酯酶活性测定盒 胆碱酯酶(ChE)活性测定盒应用指示剂溴麝香酚蓝(BTB)纸片法，测定全血ChE活性；盒内备有按压式塑料片用于直接固定纸片, 同时在统一的条件和光源下进行比色。 因此,操作更加快速简便易于掌握, 测定误差缩小, 携带方便, 尤其适于基层医务人员(非化验人员)使用。,26,测定盒的用途 (1)测定全血ChE活力:可根据测定的ChE力高低, 用于有机磷农药中毒的诊断、划分中毒程度、指导用药、判断疗效 和观察预后。ChE活力80100%为正常, 70%为中毒可疑, 70%以下为中毒。 (2)判断酸中毒:当患者的血液滴在测酶试纸上时,立即变红(正常由蓝黑色逐渐变红),说明病人已酸中毒(只能定性)。 当有酸中毒时, 应先纠正酸中毒后,再用此法测定ChE活力。,27,(五)有机磷农药中毒的急救原则与 主要措施 1.有机磷农药中毒的急救原则 (1)尽快切断毒源,彻底清除农药; (2)立即抗毒治疗,复能对症结合; (3)维持呼吸功能,促进药物奏效。 根据上述急救原则,在急救中必须视当 时具体情况或病人的病情,采取先后顺序不 同的相应急救措施(下图)。,28,中毒机理和主要环节 有机磷毒物进入体内,急救措施 1.切断毒源防 止继续中毒,救治药物,毒物和 ChE 结合致 酶活性下降 或消失,2.使酶活性重 活化或升高,胆碱酯酶 重活化剂,ACh 大量蓄积作 用于胆碱能受体,3.阻断 ACh对 受体的作用,抗胆碱药,4.正压人工呼吸 维持呼吸功能,呼吸循环衰竭,5.维持呼吸 循环功能,呼吸衰竭,死 亡,有机磷农药中毒的机理与主要环节和急救措施,根据病情采取先后不同措施,长托宁,氯解磷定,29,2.主要急救措施,(1) 立即给予足量的抗毒药物，标本兼治。 (2) 切断毒源或清除农药，防止继续中毒。 (3) 维持呼吸循环功能，使药物尽快奏效。 (4) 采用必要的辅助措施，加速病人治愈。,30,(六)有机磷农药中毒的抗毒治疗,(1) 应用抗胆碱药长 托宁等减轻或消 除中毒症状。 (2) 应用胆碱酯酶重 化活剂 (复能剂) 恢复酶活性。,1.抗毒治疗的主要措施,抗毒治疗的作用部位,M2 受体 调 控ACh释放,(1),(2),AChE,AChE,31,2.抗(解)毒药物及其应用原则,32,抗胆碱作用,33,有机磷毒物中毒后,ChE活力下降导致过多的 ACh 作用于胆碱能受体(ChR) 而出现毒蕈碱(M)样症状、烟碱(N)样症状和中枢神经系统症状。抗胆碱药能和ACh争夺ChR,阻断ACh作用, 因而能对抗上述三类症状。 但目前除盐酸戊乙奎醚外，还没有一抗胆碱药能同时较好地对抗上述三类症状。,34,阿托品的作用特点或缺点,1. 对中枢和外周M受体有较强作用，但对N受 体无明显作用。 2. 持续作用较短（T1/2 2h），有时必须频繁重复给药。 3. 对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大。,35,胆碱酯酶重活化剂 ( 复能剂 ) 有机磷农药和ChE结合形成的磷酰化酶(中毒酶)在“老化”之前，ChE重活化剂能使中毒酶重活化； 这类药物是肟类化合物故又称肟类重活化剂，也称复活剂或复能剂。,乙酰胆碱酯酶,有机磷 农药,复能剂,乙酰胆碱酯酶,中毒酶重活化,中毒酶,中毒酶,磷酰 肟,36,目前常用的ChE重活化剂有碘解磷定（解磷定）、氯解磷定（氯磷定）、双复磷和双解磷等，这些药物都是肟类化合物，故又称肟类重活化剂。它们都含有季铵基和肟基（=NOH）两个不同的功能基团。 肟类重活化剂作用除主要能使磷酰化ChE（中毒酶）的活性重活化外，还有一定抗烟碱样作用和抗毒蕈碱作用。,37,胆碱酯酶重活化剂疗效的主要影响因素,38,1. 致中毒的有机磷农药品种,39,2. 首次应用重活化剂的剂量 氯解磷定和双复磷的有效血药浓度及有效剂量*,血药浓度及剂量 氯解磷定 双复磷 有效血药浓度( g/ml) 4 2 最佳有效血药浓度 7-15 3-7 ( g/ml) 有效剂量 (mg/人） 500-1000 250-500 最佳剂量 (mg/人） 2000-3000 750-1000 *碘解磷定1.53g相当氯解磷定1g。,40,3、常用肟类重活化剂首次应用剂量(g)* 药物名称 轻度中毒 中度中毒 重度中毒 氯解磷定 0.51.0 1.02.0 2.03.0 双 复 磷 0.250.5 0.50.75 0.751.0 * 碘解磷定的剂量按氯解磷定剂量折算,1g氯解磷定相 当1.5g碘解磷定,41,肟类重活化剂(复能剂) 可抑制呼吸中枢 1. 肟类重活化剂为季铵盐, 脂溶性差,不 易透 过血脑屏障进入中枢神经系统； 只有给予大剂量的复能剂，部分复能剂才能进入中枢神经系统。 2. 过大剂量的复能剂可抑制神经肌肉接 头的传递 和ChE活力。,42,3. 有效血药浓度持续的时间,根据中毒病人的病情和药物在体内的半衰期重复用药, 维持有效血药浓度。 半衰期（min）: 碘解磷定 54.0 氯解磷定 61.8 4. 应用重活化剂的给药途径,43,一般肌注或静注,首次给药禁静滴,44,抗(解)毒药物的应用原则,1. 确诊后尽早给予抗毒剂； 2. 抗胆碱药和复能剂伍用； 3. 首次二种药物足量应用； 4. 药物的给药途径要合理； 5. 依照病情重复应用药物； 6. 根据胆碱酯酶活性停药。,45,1.确诊后尽早给予抗毒剂 有机磷农药中毒病势凶猛,发展快,常常迅速导致死亡; 同时磷酰化酶(中毒酶)易“老化”,当中毒酶“老化”后,常常为救治带来很大的困难。因此, 给药愈早,病程愈短,疗效愈好,抢救成功率愈高。,46,重活化剂 (复能剂) 氯解磷定,2.抗胆碱药和复能剂伍用,抗胆碱药,抗胆碱药,标本兼治,47,有机磷农药中毒救治有关药物,48,3.首次二种药物足量应用 各种药物只有血液中达到有效浓度时才有较好疗效, 特别是有机农药中毒常常短时内导致死亡; 因此, 更必须首次足量给药, 使短时内尽快达到有效血药浓度。,49,(1)重活化剂足量指标 在急性中毒早期应用重活化剂后，烟碱样症状肌颤等消失和全血 ChE活力恢复至 5060%以上时, 显示重活化剂用药剂量足,可暂停给药。如未出现上述指标,应尽快补充用药,再给首次半量。 当中毒晚期 ChE已“老化”时, 一般不再用重活化剂, 而主要用抗胆碱药和采取对症治疗。,50,(2)抗胆碱药足量指标 抗胆碱药用药后, 毒蕈碱样中毒症状消失或出现“阿托品化”反应: 口干(口腔分泌物减少)、皮肤干燥和 心率不低于正常值,显示抗胆碱药用量足, 可暂停给药 或给予维持量。如未出现上述指标,应尽快补充用药至出现上述指标为止。当中毒晚期ChE已“老化”或其活力低于正常值50%时, 应给予适量抗胆碱药维持“阿托品化”,直至全血 ChE活力恢复至5060%以上为止。,51,瞳孔扩大是“阿托品化”的 害人指标,当中毒病人由呼吸道吸入中毒或眼局部染毒时,可出现瞳孔明显缩小,但全身给予超大剂量的阿托品或出现严重阿托品中毒, 其瞳孔也不出现明显扩大。此外，大约有 30%的中毒病人由于多种原因, 应用阿托品后不出现瞳孔扩大。,52,中毒病人经给予一定剂量阿托品后,一般可出现颜面潮红和四肢发热;但如再继续不断地给予大剂量阿托品时,病人的颜面潮红可转苍白和四肢出现发冷,而常常误认为阿托品用量不足。因此,目前一般认为“阿托品化”可靠的指标是:口干(口腔分泌物减少)、皮肤干燥 和心率不低于正常值。,颜面潮红是“阿托品化”的指标,53,4.药物的给药途径要合理,给药途径的选择主要以病情轻重为依据,但也应考虑药物的特性。,54,5.依照病情重复应用药物,不应机械定时、定量地重复用药和 应防止药物过量或中毒,因药物与毒物无本质本差异。,55,6.根据胆碱酯酶活性停药 中毒病人经急救治疗后,主要的中毒症状基本消失,全血ChE活力恢复至50%60%以上时, 可停药观察;如停药1224小时,其ChE活力仍保持在 60%以上时,可出院。,56,二、盐酸戊乙奎醚的药理、抗毒作用 和临床应用,57,盐酸戊乙奎醚取代阿托品 救治有机磷农药中毒技术,卫生部“十年百项计划”项目,58,59,60,本项目主要的技术要点及指标在于改进有机磷农药中毒救治方法，提高有机磷农药中毒救治水平，减少中毒病人死亡。其主要的具体措施为采用新型的抗胆碱药物盐酸戊乙奎醚（长托宁）取代阿托品，用于救治有机磷农药中毒。,61,盐酸戊乙奎醚 (长托宁)是中国军事医学科学院设计合成的新型化合物，于1999年获得了国家药品监督局颁发的第一类新药证书，2002年获 国家技术发明二等奖。 故盐酸戊乙奎醚是世界首创新药。,62,63,64,盐酸戊乙奎醚(长托宁)是新型抗胆碱能药，其抗胆碱作用不但较强，而且作用全面、持续时间长和具有选择性；因此，用于救治有机磷农药中毒时，中毒症状消失快，治愈率高，毒副作用或不良反应少或轻，使用简便。,65,盐酸戊乙奎醚（长托宁）对胆碱能受体 M受体亚型具有选择性，和目前国内外常用的抗胆碱药阿托品（对M受体亚型无选择性)相比，在多方面具有优越性，表现在比阿托品毒副作用少或轻，有效剂量小，抗胆碱作用强而全面和持续作用时间长。同时，具有多方面的药理作用，临床应用广泛。,66,（一）盐酸戊乙奎醚作用的部位或靶标,众所周知，抗胆碱药盐酸戊乙奎醚的主要作用部位或靶标是胆碱能系统；但是近几年来，非神经性乙酰胆碱系统(NNAs)，广泛存在于各种非神经支配的组织或器官中，得到许多学者的认可。同时，认定胆碱能系统应该包括胆碱能神经系统和非神经性乙酰胆碱系统（NNAs）。,67,68,乙酰胆碱及其生物学作用,乙酰胆碱（ACh）是一种相当古老的分子，广泛存在于细菌、藻、原生动物和原始植物中，暗示其有30亿年过程；故乙酰胆碱是维持最基本生命活动的重要分子。 乙酰胆碱的生物学作用：在神经性乙酰胆碱系统，作为调节神经元与效应细胞间快速信息传递的神经递质；在非神经性乙酰胆碱系统，作为参与调控细胞基本功能的局部细胞信号分子。,69,1. 抗胆碱作用具有选择性,抗胆碱药能和乙酰胆碱 (ACh)争夺胆碱能受体(ChR)，对抗ACh的作用。毒蕈碱型(M) 胆碱能受体从药理学上又分为 M1、M2、M3、M4 亚型，盐酸戊乙奎醚对 M受体亚型具有选择性选择性作用。,抗胆碱作用,(二)盐酸戊乙奎醚的药理作用,M1、M2、M3、M4,70,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 部 位,毒蕈碱(M）型 M1 CNS、腺体，胃、神经节 受体 M2 心脏、神经元突触前膜、平滑肌 M3 腺体、平滑肌、CNS、血管 M4 眼 烟碱（N）型 N1 神经节、CNS、肾上腺髓质 受体 N2 神经肌肉接头突触后膜,71,目前临床上广泛应用的抗胆碱药阿托品和东莨菪碱，对某些疾病虽有较好疗效，但不良反应较大也较多；其主要原因就是由于对M胆碱能受体亚型无选择性，而导致疗效和许多不良反应同时出现。,72,阿托品对不同效应器或部位的作用,心脏（M2）：心悸或心跳过快等。 胃肠道（M3、M2）：胃肠壁松弛致便秘等。 腺体（M3、M2）：腺体分泌减少致口干等。 膀胱（M3、M2）：逼尿肌松弛，括约肌收缩致排尿困难等。 眼（M 4）：瞳孔扩大，视物模糊等。 脑（M1、M2）：头昏、头痛和烦燥不安等。 疗效与副作用同时出现（疗效与副作用平行），要避免出现这种现象，只有采用对M受体亚型有选择 性抗胆碱药。,73,M(毒蕈碱)受体亚型的分布与性能,74,放射性配体受体结合实验结果表明，盐酸戊乙奎醚对M受体亚型M1、M3受体选择性强，对M2 、M4 受体选择性较弱。动物实验和临床研究结果指出盐酸戊乙奎醚主要选择性作用于M胆碱能受体亚型M1、M3，而对M2 、M4无明显作用；因此，其主要作用部分是 脑、腺体和平滑肌等，而对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用。,75,盐酸戊乙奎醚对M受体亚型 具有选择性的好处,1.可充分发挥药物疗效。 2.药物毒副作用少或小。,M2受体 调控ACh释放,M2受体的效应被阻断时，导致ACh释放增多,76,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,可充分发挥药物疗效,77,2.抗胆碱作用强和全面,(1) 外周抗胆碱作用 a. 抗乙酰胆碱 ( ACh ) 对豚鼠离体回肠和心耳的作用 ( 抗M作用 ) b. 抗小鼠和家兔唾液分泌作用 ( 抗M作用 ) c. 对神经肌肉接头的作用 ( 抗N作用 ),78,盐酸戊乙奎醚和阿托品在小鼠的中枢抗胆碱作用比较 ED50（P=0.95）(mg/kg) 药 物 抗槟榔碱震颤 抗烟碱惊厥 抗梭曼惊厥 盐酸戊乙奎醚 1.38(1.301.47)* 8.50(3.7619.22) 0.35(0.280.44)* 阿 托 品 1.86(1.741.99) 60* 0.89(0.541.46) *所用药物剂量在60 mg/kg以下，其抗惊率不超过20% *P0.001，与阿托品比较,(2) 中枢抗胆碱作用,79,盐酸戊乙奎醚与阿托品主要动力学参数比较*,3.药物吸收快作用时间长,80,4.具有双向调节心率作用,当心率出现异常时，盐酸戊乙奎醚可通过心血管中枢M1、M3 受体由交感神经和副交感神经末梢突触前膜2 、M2受体，经自身调节、相互调节与调质受体调节，对递质释放进行负反馈调节和可通心脏后交感神经系统，对心率双向调节，使心率恢复或保持正常。,81,盐酸戊乙奎醚和阿托品的药理作用比较,药 理 作 用 盐酸戊乙奎醚 阿托品 抗胆碱作用 具有选择性* + 外周抗M作用 + + 抗N作用 + 中枢抗M作用 + + 抗N作用 + 消除半衰期（h） 10.341.22 24 调节心率作用 双向 单向,*1.可充分发挥药物疗效; 2.药物毒副作用少或小。,82,长托宁和常用抗胆碱药的药理作用比较,指 标 长托宁 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 抗 胆 碱 作 用 具有选择性* + 外周抗M作用 + + + + 抗N作用 + + 中枢抗M作用 + + + + 抗N作用 + + 半衰期(xs , h) 10.31.2 3.51.5 2.91.2 0.67 对突触前调控ACh 释放的影响 + + + 毒 副 作 用 + + + +,*1.可充分发挥药物疗效; 2.药物毒副作用少或小。,83,盐酸戊乙奎醚和常用抗胆碱药作用 比较的优点,1. 对外周和中枢M、N受体均有作用， 比常用抗胆碱药作用全面，疗效好。 2. 对外周和中枢M受体的抗胆碱作用比阿托品、山莨菪碱强，有效量小。 3. 对M受体亚型有选择性，毒副作用比常用抗胆碱药小，应用广泛安全。 4. 抗胆碱作用的持续时间比常用抗胆碱药物明显长，应用简单方便。,84,上述结果为长托宁取代阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱用于治疗有关相应疾病，不但有较好疗效，而且具有多方面的有优越性，提供了有力的药理作用依据。,85,(三)盐酸戊乙奎醚的抗毒作用,1.对有机磷农药(毒物)中毒动 物呼吸、循环系统抑制和中 枢神经抽搐的作用,86,盐酸戊乙奎醚对有机磷农药中毒小鼠、大鼠和兔的疗效 观察了盐酸戊乙奎醚对常用的有机磷农药甲胺磷、乐果、DDVP和内吸磷中毒的疗效，同时和阿托品的疗效进行了比较（表1、2，略）。,2.盐酸戊乙奎醚对有机磷农药中毒动物的疗效,87,结果表明，盐酸戊乙奎醚对有机磷农药(毒物)中毒动物呼吸、循环系统抑制和中枢神经抽搐的作用，对多种动物或多种有机磷农药中毒动物的疗效；在其药物剂量比阿托品的小条件下，其作用或疗效均显示比阿托品明显好。这和前述两药抗胆碱作用的结果是一致；因此，基础药理研究结果为两药作用或疗效的差异提供了有力的依据。,88,胆碱能神经元突触前膜的受体为M2受体，称为自身受体。它通过负反馈调节 乙酰胆碱（ACh）释放，即当释放的ACh过多时，可抑制ACh的释放。突触前膜的受体（M2）,除通过上述自身调节外，还可通过相互调节和调质受体调节调控ACh的释放。盐酸戊乙奎醚对突触前膜的 M2 受体无明显作用，故不但可充分发挥疗效，而且还能保持正常神经递质调节，毒副作用小。,(四) 盐酸戊乙奎醚的毒副作用,89,阿托品由于对M1、M2、M3 、M4受体均有作用(无选择性)，故常常疗效和许多不良反应同时出现；当用药剂量过大时，更易出现一系列有害反应。而盐酸戊乙奎醚正由于对M2受体无明显作用，故在临床上应用时，不易出现心跳过快和阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放ACh的功能。这为临床上所见：盐酸戊乙奎醚的不良反应比阿托品少而轻，提供了有力的药理依据。,90,阿托品过量或中毒的危害,1.低渗血症：溶血性血尿、肺水肿、脑水肿和低血 钾或 钠等。 2.阿托品的毒副作用：高热、心衰、心源性肺水肿、 脑水肿和中枢性高热惊厥等。 3.呼吸肌麻痹：阻塞N-受体离子孔道。 4.精神神经后遗症：神经衰弱、癔症、和迟发性多 神经病(OPIDP)等。 5.造成阿托品中毒与“反跳”难以鉴别：18 60%死 于阿托品中毒, 而非中毒 “反跳” 。,91,有机磷农药中毒救治中 反复大剂量给予阿托品的危害性,反复大剂量给阿托品,突触前膜 M2受体失调,突触后膜M受体上调,ACh释放,MChR,胆碱能危象,死亡,阿托品依赖,（类似有机磷农 药中毒症状）,AChE活性,(底物抑制效应),ACh累积,有机磷农药 磷酰化AChE，中毒酶,M2 受体 调 控ACh释放,M2失调,92,综上所述， 盐酸戊乙奎醚的抗胆碱作用 不但具有一定选择性(对M2、 M4受体无明显作用)，而且作用较强而全面 ( 对M1、M3、N1、N2 受体均有作用)，持续作用时间长， 故能较好和较全面的对抗有机磷农药中毒导致的胆碱能功能亢进的一系列中毒症状，同时不良反应较少或轻。 而阿托品由于对 M1、M2、M3 、 M4 受体均有作用（无选择性）， 对N1、N2受体又无明显作用；故不但疗效较盐酸戊乙奎醚较差，而且不良反应较大较多，剂量过大时易出现一系列有害作用。,93,(五)盐酸戊乙奎醚在有机磷农药中毒 病人的应用和疗效与特点 1. 盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤 2.盐酸戊乙奎醚在中毒病人应用的注意事项 3.盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药病人的疗效 与特点,94,1.盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤 （1）病人确诊后，立即按轻、中、重度中毒肌注给 药，除轻度中毒外，盐酸戊乙奎醚首次药均须 与氯磷定伍用，其用量见表。 成人首次用药剂量(mg/人) 中毒程度 盐酸戊乙奎醚 氯解磷定* 轻 度 12 01000 中 度 24 10002000 重 度 46 20003000 *1g氯解磷定相当1.5g碘解磷定,小儿剂量按体表面积折算剂量法计算剂量,95,（2）首次给药30分钟后，如中毒症状尚未明显消失和全血胆碱酯酶（ChE）活力低于50%时， 再给予首次用药的半量；如中毒症状明显消失和全血ChE活力恢复至50%以上时，可暂停药观察。 （3）首次给药后12小时，如中毒症状仍未明显消失或又重新出现和全血ChE活力低于50%时， 再给首次用药的半量，同时应重新洗胃等。 （4）中毒病人病情基本好转后，如仅有部分毒蕈碱（M）样症状（恶心、呕吐、出汗、流涎等），可肌注盐酸戊乙奎醚12 mg； 如仅有菸碱（N）样症状（肌颤等）或全血ChE活力低于50%， 可肌注氯磷定0.51.5g。,96,（5）中毒48小时后如ChE已老化或中毒症状基本消失但全血ChE活力仍低于50%以下时，应酌情肌注盐酸戊乙奎醚 12 mg（每612小时1次），维持“阿托品化”或 “长托宁化” 至 ChE活力恢复至5060%以上。“阿托品化”或 “长托宁化”指标为：口干、皮肤干燥和心率不低于正常值。 （6）中毒症状基本消失和全血 ChE活力恢复至60%以上（含60%）可停药观察，停药1224小时如ChE活力仍保持在60%以上可考虑出院。,97,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒的步骤,病人确诊后，立即分别按轻、中、重度中毒给药,中毒症状尚未明显消失 和ChE活性低于50%时， 再给予首次用药的半量,首次给药30分钟后,检查和测全血ChE,中毒症状明显消失和 ChE 活性恢复至 50% 以上时，暂停药观察,中毒症状又重新出现 和ChE活性低于50%， 再给首次用药半量，同时应重新洗胃等,首次给药后12小时，检查和测全血ChE,中毒症状仍未明显 消失性和 ChE活性低于 50%时，再给首次用药的半量,病情好转后，如仅有部分毒蕈碱样症状(恶心、呕吐、出汗、流涎等)，给盐酸戊乙奎醚12mg；仅有菸碱样症状肌颤等或全血ChE活性低于50%，给氯解磷定0.51.5g,中毒症状明显消失和 ChE活性恢复至 50%以上，停药观察,中毒症状明显消 失和 ChE活性仍在50%以上， 继续停药观察,停药1224小时如ChE活性仍保持在60%以上,可考虑出院,1,2,3,4,98,2.盐酸戊乙奎醚(长托宁) 应用的注意事项,(1)应用长托宁时既必须足量又必须防止过量 a.长托宁足量指标 出现“长托宁化”或“阿托品化”的指标： (a) 口干（口腔分泌物减少）； (b) 皮肤干燥； (c) 心率不低于正常值。 b.长托宁过量指标 出现明显的精神症状或体征。,99,(2)长托宁在中毒病人应用时必须个体化 长托宁的用量或耐受性差异受下列影响因素:,a. 有机磷农药中毒的不同程度； b. 有机磷农药不同的侵入途径； c. 有机磷农药不同种类或品种； d. 中毒后救治时机和应用措施; e. 救治时是否伍用足量复能剂； f. 中毒后是否发生严重并发症； g. 个体对长托宁敏感性的差异。,100,(3)长托宁用于已用阿托品病人时必须酌情应用,a. 在已用少量阿托品中毒病人 在已用少量阿托品或尚有明显中毒症状的病人, 根据当时的中毒症状或体征和全血ChE活性划分轻、 中、重度中毒,按不同中毒程度给予长托宁 (停用阿 托品); 中毒未超过 48小时者, 均须伍用氯解磷定。 b.在已用大量阿托品中毒病人 在已用大量阿托品或出现阿托品中毒的病人停 用阿托品，酌情每次给予长托宁 2 6mg , 每 6 8小 时1次，维持 “长托宁化” 和呼吸循环功能；中毒未 超过48小时者,仍须伍用氯解磷定。 m,101,3.盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的疗效与特点,102,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的疗效* 组 别 中毒 例数 毒蕈碱样症状 治愈 治愈率 总治愈率 程度 消失时间 (h) 时间 (d) （%） （%） 轻度 42 0.50.5 1.00.0 100 1 中度 59 1.01.5 2.00.0 100 99.2 重度 30 2.03.0 2.01.0 96.7 轻度 63 0.50.3 1.00.0 100 2 中度 94 0.50.3 2.01.0 100 100 重度 51 0.50.5 2.01.0 100 *未出现反跳和药物中毒病人，1组均为口服中毒病人，2组77.5%为口服中 毒病人 MQR,103,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒病人的不良反应发生率（%） 组 别 例 数 心动过速 尿潴留 视力模糊 1 131 6.1(8)* 2.3(3) 0.0(0) 2 208 13.0(27) 0.0(0) 3.8(8) *( )内的数字为例数,104,注射给药次数和总量少的好处 (1) 减少病人的痛苦。 (2) 减轻医护人员的劳动强度和精神负担。 (3) 避免出现稀释性低钠血症和溶血。 (4) 避免出现低渗性脑病或脑水肿。 (5) 避免出现药物依赖现象及其不良后果。,105,(1) 避免出现稀释性低钠血症和溶血,原发性水过多均导致低钠血症 , 临床上水和钠代谢失调常常并存。 输入大量的低渗液、 腹泻、 呕吐和大汗 稀释性低钠血症 血浆渗透压 ( 晶体渗透压 ) 降低溶血血红蛋白尿 ( 尿呈淡红色、红色、棕色或油色 ) 。,106,(2) 避免出现低渗性脑病或脑水肿,输入大量的低渗液、腹泻、呕吐和大汗 稀释性低血钠和缺钠性低血钠 低渗性脑病(脑细胞水间隙小) 颅压增高脑疝。,107,(3) 避免出现药物依赖现象及其不良后果,阿托品等抗胆碱药反复大剂量给药1天后可引起M受体上调（受体增多）和乙酰胆碱(ACh)释放增多，当减少或停用阿托品等抗胆碱药时，便可出现一系列ACh对M受体作用的症状（阿托 品等依赖现象）。 出现抗胆碱药物依赖后，药物减量过快或停药过早可出现严重毒蕈碱样症状（如肺水肿、脑水肿等）或中毒反跳。,108,盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药 中毒病人的特点,(1) 中毒症状消失快(毒蕈碱样症状消失时间0.52.0小时)。 (2) ChE活性恢复快（治疗后1天为65.0 75.5%）。 (3) 治愈时间短（治疗后1 2天）。 (4) 不良反应少或轻(心动过速6.6 13.0%，尿潴留2.3%， 视力 模糊3.8%)。 (5) 未出现药物中毒、反跳、中间综合征、猝死和“后遗症”病人。 (6) 给药次数少（盐酸戊乙奎醚2 7次，氯磷定2 3次）。 (7) 用药总量少（盐酸戊乙奎醚3 12mg，氯磷定0.6 4g）。 (8) 病死率低（0 0.8%）。,109,采用两种疗法治疗中毒中发生的有关问题比较,有机磷农 药中毒,(1) 采用阿托品传统疗法,(2) 采用盐酸戊乙奎醚治疗,中间 综合征,23天,“反跳”,25天,47天,“后遗症”,1 5周,迟发性多神经病 神经衰弱症候群,13天,治愈时间短, “反跳”、中间综合征、猝死和“后遗症”可避免发生或发生少,猝死,治愈,治愈,有机磷农 药中毒,110,有机磷农药中毒反跳与猝死的发生原因,(1) 有机磷农药继续或者再次被吸收。 (2) 治疗中抗毒治疗药物的应用不当。 (3) 中毒后接受治疗不及时或者较晚。 (4) 农药或阿托品对心脏的有害作用。,111,有机磷农药中毒致“反跳”、中间 ( 肌无力) 综合征（IMS）、猝死的区别与发生原因,112,有机磷农药中毒中间综合征 ( IMS) 发生的有关因素,(1) ACh在突触间隙堆积：a. 突触后膜持续去极化，不能及时复极化；b. 突触前ACh释放减少；c. 突触后膜N2受体对ACh的敏感性下降。导致神经神经肌肉接头 传递阻断、肌无力、肌麻痹。 光镜、电镜观察形态学改变，可见呼吸肌纤维坏死。 (2) 救治中复能剂用量不足： 发生IMS患者基本上均是未接受能剂或接受复能剂小剂量治疗者。 (3) 长时间大量应用阿托品： IMS发生率高与阿托品用量较大有关。 (4) 部分有机磷农药中含有的有剂溶剂苯、二甲苯等对膈肌细胞有直接有害作用。,113,有机磷农药中毒的所谓“后遗症”,(1)迟发性多神经病 一般在急性中毒症状消失后12周开始发病，有的延迟到3 5周起病。 其发病机理是神经组织中的神经病靶酯酶（NTE）在有机磷农药作用下老化， 导致周围神经和脊髓长束轴索变性，续发脱髓鞘改变，变性常由长而粗的神经纤维远端开始，逐渐向近端发展，从而产生一系列的临床症状。 (2)神经衰弱症候群 一般认为与农药对中枢皮层的直接作用和阿托品等药物过量有关。,114,长托宁救治有机磷农药中毒病人的 “反跳”、中间综 合征、猝死和“后遗症”可避免发生或发生少的原因,()用长托宁救治有机磷农药中毒病人，要求首次伍用足量 氯解磷定。 ()长托宁作用强和持续作用时间长，用药时间短和用药剂 量小。 ()长托宁对突触后膜N2受体有作用，可避免N2受体失敏， 对神经肌肉接头有保护作用。 ()本治疗方案要求根据 ChE活性用药或停药，可避免药物 过量或量不足。 ()有机磷农药中毒时，长托宁对心肌有保护作用。 ()长托宁可减轻毒物对肝、肾功能的有害作用。,115,避免出现“反跳”、中间综合征、 “后遗症”和猝死的条件,(1) 尽早彻底清除农药，减轻或消除农药有害作用； (2) 及时救治中毒病人，尽早阻断毒物作用的环节； (3) 应用疗效好的药物，尽早减轻或消除中毒症状； (4) 根据病情合理用药，减轻或避免药物毒副作用； (5) 采取有力综合治疗，保证药物奏效和尽早治愈； (6) 经常测定ChE活力，根据酶活力用药物或停药； (7) 提供良好治疗环境，避免不良的因素刺激病人。,116,综上所述，盐酸戊乙奎醚救治有机磷农药中毒疗法具有下列优点： （1）起效快、病程短、治愈率高； （2）用药次数和总量少，简便易行； （3）毒副作用少或轻，安全可靠； （4）“反跳”、中间综合征、猝死和 “后遗症” 可避免发生或发生少。,117,盐酸戊乙奎醚 ( 长托宁 ) 的药理作用特点,对外周和中枢M、N受体均有作用， 比阿托品 作用全面(阿托品对N受体无作用)。 (2) 对外周和中枢M受体的抗胆碱作用比阿托品强。 (3) 对M受体亚型有选择性，可充分发挥药物疗效， 毒副作用比阿托品小而少。 (4) 抗胆碱作用持续时间比阿托品明显长。 (5) 对神经肌肉接头和心肌有保护作用。 (6) 可减轻毒物对肝、肾功能的有害作用。,118,(六)盐酸戊乙奎的临床应用 1.急性中毒： 有机磷农药、神经性毒剂、氨基甲酸酯类农药(呋喃丹、西维因）、毒蕈、河豚鱼中毒和其他中毒 2.麻醉前给药 3.休克 4.多脏器功能不全综合征(MODS) 5.呼吸系统疾病：急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肺水肿、肺炎和支气管哮喘等 6.消化系统疾病：胃肠溃疡、激惹性肠综合征等 7.其他疾病,119,1. 盐酸戊乙奎醚在急性中毒的应用,(1) 有机磷农药中毒 (2) 神经性毒剂中毒 (3) 氨基甲酸酯类农药中毒 (4) 其他急性中毒,120,2.麻醉前给药 （1）抑制唾液与呼吸道分泌，减少术后肺炎的发生率； （2）防止因术中刺激诱发迷走神经反射或其他内脏反 射导致的并发症； （3）中枢镇静作用和外周肌肉松弛作用有利于手术； （4）对心率有双向调节作用，心血管不良反应轻； （5）作用时间长,特别适用于大手术； （6）不良反应或毒副作用少或轻,有利于术后恢复； （7）具有广泛的临床适应症，可用于心血管疾病 、甲亢、儿童和老年患者麻醉前用药。,121,休克是一种以急性微循环障碍为主的复杂的临床综合征。早在上世纪80年代末，王一镗等在家兔肠系膜上动脉嵌塞（SMAO）休克实验中，证明胆碱能神经活动亢进是休克发病的一个重要机制。 胆 碱能神经末梢大量释放 ACh作用于M和N受体而