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病例讨论,张XX, 女,28岁，已婚未育，大学教师 主诉：发现HBsAg阳性2年，纳差、乏力1月 查体：无肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，无腹壁静脉曲张，肝脾无肿大，无移动性浊音。 实验室检查： HBsAg+, HBeAg+, HBcAb+，HCV Ab-, HBV DNA 3.3106 copies/mL ALT 382 U/L , Cr35mmol/mL，Tbil正常 ANA、ANCA、ESR、CRP正常范围 B超提示:慢性肝病 否认外伤手术史，否认输血史 无乙肝家族史 准备在近2年怀孕,病例一,问题1：该患者的诊断,A 乙型肝炎病毒携带者 B HBeAg(+) 慢性乙型病毒性肝炎 C HBeAg(-) 慢性乙型病毒性肝炎 D 乙肝肝硬化 代偿期 E 以上均不是,病例一,答案：B,病例一,血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，HBeAg阳性慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断标准：,病例一,A 等待并随访半年 B 保肝治疗 C 干扰素治疗 D 核苷类药物治疗 E 以上均正确,问题2：该患者目前应做如何处理?,答案：BCD,病例一,具有并有或的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。,HBV DNA105拷贝/mL ALT2ULN（如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN） 如ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAl4，或G2炎症坏死。,HBeAg阳性慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应证：,病例一,治疗前高ALT水平 HBV DNA 2108 拷贝/ml 女性 病程短 非母婴传播 肝脏纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无HCV、HDV或HIV合并感染者,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,考虑患者近期有生育意愿，选择了干扰素治疗,干扰素抗病毒疗效的预测因素,病例一,HBsAg(+)， HBeAb(+)，HBcAb(+)， HBV DNA 转阴 ALT 20 U/L 肝脏B超提示：慢性肝病,脾脏厚约3.2cm,患者干扰素治疗48周后停药，停药时：,病例一,指南建议：经过规范的干扰素治疗无应答的患者，再次应用干扰素治疗的疗效很低，可试用核苷(酸)类似物治疗,干扰素治疗失败后的处理,病例一,病例一讨论启示,HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断标准 HBeAg阳性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指征和目标 干扰素治疗适应症、禁忌症及副反应监测 干扰素应答不好的后续治疗,王XX，男，35岁，个体经商者 主诉：发现HBsAg阳性10年，反复肝功能异常1年 查体：无肝病面容，皮肤巩膜无黄染，无腹壁静脉曲张，肝脾无肿大，移动性浊音阴性 HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBeAb(+)，HBcAb(+)， HBV DNA 1.2X105拷贝/ml 肝功能：ALT 248 U/L ，余正常 B超提示“慢性肝病” 已婚，育有一子，母亲为乙肝病毒携带者,病例二,A 乙型肝炎病毒携带者 B HBeAg(+) 慢性乙型病毒性肝炎 C HBeAg(-) 慢性乙型病毒性肝炎 D 乙肝肝硬化 代偿期 E 以上均不是,病例二,问题1:目前该患者的诊断,答案：C,血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，HBeAg阴性慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准,2005年乙肝防治指南,病例二,其他嗜肝病毒导致的肝病 酒精性肝病 药物性肝病 自身免疫性肝病 以上都是,病例二,问题2：还需要排除哪些疾病？,答案：E,在制定治疗方案之前，应通过详细询问病史、仔细全面查体以及必要的实验室和辅助检查，对患者的疾病进行全面评估，以制定出最优化的治疗方案。,此患者可除外酒精、药物、自身免疫、代谢等因素导致的肝病。,病例二,慢性乙型病毒性肝炎治疗前评估,问题3:目前该患者治疗的关键是什么?,A 等待并随访半年 B 保肝治疗 C 抗病毒治疗 D 抗纤维化治疗 E 调节免疫治疗,病例二,答案：C,具有并有或的患者应进行抗病毒治疗； 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。,HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎 抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA 104拷贝/mL ALT2ULN 如ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAl4，或G2炎症坏死。,病例二,A 降低HBV DNA B 达到停药标准 C 使ALT保持正常 D 延缓和阻止肝脏疾病的进展 E HBeAg血清学转换,病例二,问题4:该患者抗病毒治疗的最终目标?,答案：D,病例二,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,病例二,问题5：该患者可选择哪种药物抗病毒治疗, 为什么?,A 干扰素 B. 拉米夫定 C. 恩替卡韦 D. 阿德福韦 E. 替比夫定,答案：ABCDE,病例二,可根据具体情况和患者的意愿，选用抗病毒治疗药物,该患者选择了恩替卡韦 0.5mg治疗,年龄、性别、职业、婚育情况、经济收入、文化水平、依从性、伴随疾病、疾病程度、肝功水平、初治或复治,疗效、安全性、耐药性、给药方法、治疗费用,载量、基因型、变异、耐药,个体化治疗,病例二,HBsAg(+)，HBeAb(-),HBcAb(+) HBV DNA 低于检测值 ALT 35 U/L,该患者治疗半年后，检查结果,病例二,问题6：该患者是否可以停药？,A 是，可立即停药 B 否，治疗一年停药 C 否，治疗二年停药 D 否，至少治疗两年半以上,答案：D,中国指南（2005）： 需完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答则进入巩固阶段 HBeAg(+)患者达到完全应答后，需巩固治疗12月，因此，最短疗程为24月。 HBeAg(-)患者达到完全应答后，需巩固治疗18月，因此，最短疗程为30月。,完全应答：HBeAg 阳性者，治疗后ALT 复常，HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换； HBeAg 阴性者，治疗后ALT 复常，HBV DNA 检测不出 (PCR 法)。,该患者继续使用ETV治疗2年后停药。,病例二,慢性乙肝抗病毒治疗的疗程：,病例二,问题7：该患者停药后该如何随访？,A 定期检查乙肝血清学标志物和HBV DNA B 定期检查肝功能、血常规 C 定期检查肝脏B超 D 定期检查甲胎蛋白(AFP) E 以上都是,答案：E,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访l2个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和B超检查。,病例二,停药后如何随访?,病例二,停药1年后，患者随访时发现：,HBsAg(+),HBeAg(-),HBcAb(+) HBV-DNA：5X106 copies/mL 肝功能：ALT 248 U/L 肝脏B超：慢性肝病 甲胎蛋白(AFP)：正常,问题8：此时患者该如何处理？,A、重新使用恩替卡韦0.5mg/d治疗 B、改用拉米夫定100mg/d治疗 C、改用阿德福韦10mg/d治疗 D、改用Peg干扰素2a 180g/d治疗 E、恩替卡韦1.0mg/d治疗,病例二,答案：A,对于停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗，如停药前无此药物耐药，可再用此药物或其他核苷(酸)类似物治疗。 重新评估患者病情，选择抗病毒治疗方案,此患者为停药后复发，故再次使用恩替卡韦治疗。,病例二,复发后的处理,HBeAg阴性慢性乙型肝炎诊断标准 HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指征和目标 如何选择治疗方案 何时停药 停药后的监测 复发后的处理,病例二讨论启示,病例一,病例三,李某，男性，54岁，工人 主诉： 反复肝功能异常7年，纳差、乏力、腹胀1周 查体：慢性肝病面容，可见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心肺 无殊，腹稍膨隆，轻度腹壁静脉曲张，肝肋下未及，脾肋下 2cm，移动性浊音阴性。 检查结果显示： HBsAg +, HBeAb +, HBcAb + HBV DNA 2.5 10拷贝/mL 肝功能:ALT 45 U/L，AST 46 U/L，TB 30umol/L，白蛋白 32 g/L，球蛋白 35 g/L 血常规：WBC 3.5*109/L，PLT 70*109/L，PT 13s B超示：结节性肝硬化，脾肿大 肝活检示：G2S4 乙肝家族史及感染途径不详,问题1：该患者目前的诊断,A 乙型肝炎病毒携带者 B 肝炎肝硬化 乙型 肝炎活动 肝功能代偿期 C 肝炎肝硬化 乙型 肝炎活动 肝功能失代偿期 D 病毒性肝炎 慢性 乙型 重度 E 以上均不是,病例三,答案：B,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级 可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。 可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等； 失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级 常有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症 多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，PTA60%,病例三,肝炎肝硬化的诊断标准,问题2：该患者当前应如何治疗?,A 不需要处理,定期随访 B 保肝对症治疗 C 脾栓塞或脾切除 D 抗病毒治疗 E 肝移植治疗,病例三,答案：BD,肝硬化抗病毒治疗的指征 代偿期乙型肝炎肝硬化 HBeAg阳性者HBV DNA105拷贝/ml， ALT正常或升高 HBeAg阴性者为HBV DNA104拷贝/ml，ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBVDNA阳性，ALT正常或升高 肝硬化抗病毒治疗的药物选择 可使用核苷类药物治疗 干扰素治疗可导致肝衰竭，需慎用或禁用,病例三,问题3：该患者选择了 拉米夫定100mg/d治疗， 请问治疗期间该患者应如何监测?,A 治疗开始后每月1次生化学指标，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次； B 治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA； C 定期检测肌酐等 D 定期检测血清磷酸肌酸激酶 E 定期检测甲状腺功能、血糖和尿常规,病例三,答案：AB,治疗前： 生化学指标：ALT、AST、胆红素、清蛋白等 病毒学：HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。 有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。 治疗过程中： 生化学指标，治疗开始后每月1次。连续3次。以后随病情改善可每3个月1次； 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBVDNA； 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。,病例三,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,问题4：患者治疗2年，定期复查，病情一直稳定，HBV DNA阴性，1周前复查HBV DNA 1.610 拷贝/mL ，肝功能正常，请问耐药检测中主要观察指标是什么？,A 定期监测HBV DNA B 定期监测肝功能 C 乙肝血清学标记 D 病毒基因测序 E 血常规,病例三,答案：A,Anna SL Antiviral Drug-resistant HBV: Standardization of Nomenclature and Assays and Recommendations for Management; Hepatology 2007;46:254-262,病毒学应答和突破 所有接受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者都需要在治疗的过程中监测病毒学应答和突破 治疗停止后监测病毒学复发 血清HBV DNA应该在治疗开始前和治疗过程中每3个月检测一次。,病例三,核苷类似物治疗中的耐药监测指标是什么？,确认耐药前，首先要排除实验室检测误差及患者依从性问题,问题5：患者HBV YMDD变异检查结果显示： rtM204I 位点发生突变,请问下一步治疗方案？,A 继续拉米夫定单药治疗 B 加用阿德福韦10mg/d治疗 C 换用恩替卡韦0.5mg/d治疗 D 换用恩替卡韦1.0mg/d治疗 E 换用替比夫定600mg/d治疗,该患者选择了加用阿德福韦10mg/d治疗，每月复查，ALT正常，6个月后HBV DNA转阴,病例三,答案：BD,核苷类药物耐药后，可换用或加用与以前使用药物没有交叉耐药的药物进行治疗 拉米夫定耐药后，可加用阿德福韦，或换用2倍剂量的恩替卡韦（1.0mg/d），或换用干扰素（尚需循证依据） 拉米夫定与替比夫定有共同耐药位点，因此，拉米夫定耐药患者不建议应用替比夫定治疗,病例三,核苷(酸)类似物发生耐药突变后的处理：,问题6：继续治疗2年复查，患者病情稳定，复查：HBsAg +, HBeAb +, HBcAb +,HBV DNA为阴性，ALT 45 U/L,请问该患者下一步治疗方案?,A 停药,定期随访 B 继续抗病毒治疗 C 脾栓塞或脾切除 D 中药治疗 E 肝移植治疗,该患者继续阿德福韦10mg加拉米夫定100mg治疗,病例三,答案：B,病例三讨论启示,肝硬化的诊断标准 肝硬化抗病毒治疗的指征及选药原则 抗病毒治疗过程中的监测 病毒变异及变异后的处理 肝硬化抗病毒治疗的疗程,病例三,张某，男，42岁，农民 主诉：纳差、乏力1月，尿黄、腹胀2周 有乙肝肝硬化病史3年，2年前开始阿德福韦10mg/d抗病毒治疗，无正规复查，自行停药3月。 查体：神清，精神软，体温正常，肝病面容，可见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜重度黄染，轻度腹壁静脉曲张，肝无肿大，脾肋下2cm，移动性浊音（+）。静脉注射处有皮肤瘀斑，未见出血点，扑翼样震颤（-） 检查结果显示： HBsAg +, HBeAg +, HBcAb + HBVDNA 105 拷贝/mL 肝功能检查：ALT 248 U/L, Tbil 430umol/L, Dbil 220umol/L，ALB 30g/L，PTA ：25% 血常规：WBC 2.5*109/L PLT60*109/L B超示：肝硬化 可见大量腹水 甲胎蛋白(AFP)：正常 乙肝家族史阳性,病例四,问题1：该患者目前诊断,A 病毒性肝炎，慢性，乙型；慢加急性肝衰竭（中期） B 病毒性肝炎，慢性，乙型；慢性肝衰竭（中期） C 乙肝肝硬化 代偿期 D 乙肝肝硬化 失代偿