抗动脉粥样硬化作用从基础理论到临床实践

ACEI抗动脉粥样硬化作用 -从基础理论到临床实践,中国医学科学院 阜外心血管病医院 李 建 军,Unstable angina MI Stable angina Ischemic stroke/TIA Critical leg ischemia Intermitent claudication CV death,ACS,Atherosclerosis,动脉粥样硬化基本过程,Remodeling,Progress,Regression,Clinincal Settings,46%的男性、 53%的女性的死亡原因 在60%死亡中是主要或伴随原因 冠心病死亡人数是第2-8位死因的总和 生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47% 消灭主要心血管疾病，人均寿命延长7年,AHA. 2002 Heart and Stroke Statistical Update.,冠心病：美国第一杀手,心血管疾病死亡：2000 WHO,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 50 ，达25,00万/年，19,00万发生在 发展中国家,2000-2020 死因排序 心肌梗死 第5位 第1位 脑卒中 第6位 第4位 心血管疾病死亡率 北美、欧洲、澳大利亚/新西兰 东欧、俄罗斯、中国、印度,心血管疾病死亡排序,冠脉粥样硬化在青少年时已开始,IVUS 测量内膜厚度:阈值 0.5 mm,年 龄,冠状动脉粥样硬化发病率 (%),100,60,40,20,0,13-19,20-29,40-49,30-39, 50,17%,37%,60%,71%,85%,80,动脉粥样硬化发病学说,传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说,新 学 说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染/炎症成因学说,血管紧张素 II,血管增生 内皮功能障碍 血管收缩 粥样硬化 左室肥厚 心肌纤维化 细胞凋亡 重塑 醛固酮释放 肾小球硬化,血管紧张素II: AS 的致病因子,NO 合酶受损,Ang II致动脉粥样硬化的机制,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,IL-6 MCP-1 PDGF,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,Ang II,ACE的分布:,肾素-血管紧张素系统,from Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993),R A S,循环中 (血浆),局部 (组织),10 %,90 %,急性和短期影响 心血管/ 肾脏 动态平衡,长期影响 局部 “器官适应“ 非肾脏依赖性活化,生成血管紧张素 II 的系统/器官:,局部 肾素-血管紧张素系统,组织/器官,心脏 脑 肾 血管 动脉粥样硬化斑块 睾丸 子宫 肾上腺,细胞系统 (如),肌细胞 神经元 系膜,肾小管 内皮 巨噬细胞 平滑肌 球状带细胞,rom Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993),NO 合酶受损,Ang II致动脉粥样硬化的机制,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,IL-6 MCP-1 PDGF,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,血管紧张素II,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,内皮功能紊乱,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,炎症,炎症与动脉粥样硬化的发生,促炎与抗炎失平衡,促 炎,抗 炎,Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256.,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征 炎症程度与心血管事件的发生有关 炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关,Ang II启动血管的炎症反应,炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症,Is hypertension an inflammatory disease?,Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:236-240,Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:925-929.,Hypertension Atherosclerosis ?,Question,血管紧张素II,氧化应激 细胞因子 粘附分子 生长因子,粒细胞 组织蛋白酶 G 肥大细胞 胃促胰酶 单核细胞 - ACE,炎 症,Ang II 导致血管炎症恶性循环,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053.,炎症,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,细胞黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,炎症,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,炎症,IL-6 MCP-1 PDGF,Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.,NO 合酶受损,LOX-1,PAI-1 TF,TGF-,VCAM ICAM,脂质氧化,血栓形成,增殖纤维化,内皮功能紊乱,黏附,血管紧张素II,Ang II致动脉粥样硬化的机制,Ang ,血管活性氧生成,血 管 炎 症,内皮功能障碍 （NO利用）,致炎症基因表达 （VCAM-1,MCP-1）,LDL氧化,心血管事件,动脉粥样硬化发生与发展,Ang II, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链,肽链 内切酶,血管舒张 抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,血管舒张 抗增殖 凋亡,AT1受体,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,抑 制,抑 制,ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥保护作用,Ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗 Ang作用,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,升高,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI: 增加 eNOS 活性,升高NO,Ferrari R et al. ,0,1,2,3,4,2.5,3.5,2.4,2.9,3.3,正常组 n = 45,安慰剂 n = 44,安慰剂 n = 44,ACEI n = 43,ACEI n = 43,P 0.01*,P 0.05,基线,1 年,人脐静脉内皮细胞 eNOS 活性 (pmol/min/ mg protein),正常组,CAD患者,*与基线相比 ACEI vs 安慰剂,ACEI减少氧化应激、降低炎症反应,20 名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6个月,Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A.,基线,ACEI,* P 0.05（与基线相比）,TNF-,IL-6,脂质过氧化,3.3,2.0,0,1,2,3,4,2.9,1.8,370,264,0,100,200,300,400,mol/L,pg/ml,*,*,*,HOPE: ACEI 降低左室质量、改善左室功能,5.31,2.9,1.9,3,0,2,4,6,8.21,7.86,3.53,4,0,5,10,左室收缩末期容积,左室质量,Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.,基线时，三组LVEF均为 58%, (mL), (g),P = 0.001,P = 0.03,N = 446， 随访4年,安慰剂,ACEI 2.5 mg,ACEI 10 mg,PAI-1释放: ACEI与ARB的效应不同,ACEI 10 mg,氯沙坦 100 mg,20,15,10,5,0,5,10,15,1,3,4,6, PAI-1 (ng/mL),Brown NJ et al. Hypertension 2002;40:859-65.,P = 0.043, 药物与时间的交互作用,20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周,周,T-PA释放: ACEI与ARB的效应不同,Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.,*P 0.05 （与基线相比）,20,10,15,5,0.2,0,0,0.6,2.0,冠脉窦tPA (ng/mL),缓激肽 (g/min),ACEI 4 mg(n = 16),氯沙坦 50 mg(n = 15),对照(n = 14),P 0.05,*,*,*,*,*,*,*,25,动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使用ACEI可减少动脉粥样硬化损伤进展1 对人的研究证实： ACEI使人颈动脉斑块减退2,ACEI的抗动脉粥样硬化效应: 临床和试验证据,1Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. 2Lonn E et al. Circulation. 2001:103;919-25.,血管紧张素II导致内皮功能紊乱,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素 儿茶酚胺, NO 局部介质,生长因子 细胞因子 基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM 细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052., 组织ACE, Ang II,高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后,患者数,随访时间 (月),无事件生存,从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好 (n = 75),内皮功能中(n = 75),内皮功能差(n = 75),225,164,132,73,52,41,27,10,-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P = 0.0012,Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,ACEI与其他降压药对高血压患者 血管内皮功能作用的比较,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂 血流 (mL/min/100mL 组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01,2.8,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0.0,-0.4,-0.8,-1.2,高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能, 平均血流介导舒张 （%）,喹那普利 (20mg),依那普利 (10mg),氨氯地平(5mg),*p0.02,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54,*,BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化,氯沙坦 (50mg),ACEI,Ang II 减少 缓激肽增加 Ang-(1-7)增加,NO 增加,ACEI抗动脉粥样硬化作用, VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附,Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利洛汀新 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,组织 洛汀新 喹那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,冠心病优化