物微生物宿主化學治療的三要素

,藥物、微生物、宿主 化學治療的三要素,CHAPTER 8,8.1 抗微生物治療的原則,1930年間出現的抗微生物藥物(抗生素 antibiotics)不但控制感染，同時增進人類健康、延長人類壽命。但抗微生物藥物雖能明顯降低感染的發生率，卻無法完全根絕傳染症。,8.1.1 化學治療的術語,任何可以治療、緩解或預防疾病的化學物質均可稱為化學治療藥物，當它們作為控制感染的工具時，便是抗微生物化學治療。 抗微生物藥物或抗感染藥物指在高稀釋度下仍具抑菌或殺菌能力之特定化合物，來源有二： (1)抗生素：微生物的代謝產物，可抑制其他微生物生長 (2)合成的抗微生物製劑：利用化學方法合成之染劑或化合物。,8.1.1 化學治療的術語,抗微生物藥物的作用範圍，大致上可分為： (1)窄效性藥物 (narrow-specturm agents)，僅對少數微生物發揮抑制效果 枯草桿菌素-革蘭氏陽性菌 灰黃黴素 (2)廣效性藥物 (broad-spectrum agents)可對多種微生物產生抑制或破壞的效果 四環黴素(tetracyclines),8.1.2藥物、微生物、宿主三者間交互作用,廣義的抗感染治療涉及三種交互作用的因子，即藥物、微生物與受感染的宿主，藥物僅能破壞微生物而不傷害宿主細胞 藥物 (1)由胃腸道、靜脈、肌肉或皮下進入宿主體內 (2)溶解在體液中 (3)送達細胞內或細胞外之感染處 (4)殺害病原菌或抑制其生長 (5)組織中分解或排出體外,微生物,藥物,人,理想藥物應有之特性,8.2 藥物與微生物間之交互作用,抗微生物藥物 最重要特性為選擇性毒性 (selectively toxic) 只能抑制或破壞微生物且不會對宿主細胞產生毒害。 最理想的藥物阻斷微生物的代謝能力而不會對脊椎動物細胞造成傷害 如青黴素便屬於低毒性的抗微生物藥物 如細胞膜的安福黴素B,8.2.1 藥物的作用機轉,藥物利用不同機轉破壞微生物 抗菌劑的作用機轉可分為下列四類 ： (1)抑制細胞壁合成 (2)抑制核酸合成或功能 (3)抑制蛋白質合成 (4)干擾細胞膜功能,抑制細胞壁合成之抗菌劑,絕大多數細菌含有由胜醣組成之堅韌細胞壁，因此能夠生長在低張環境中而不致漲破。 青黴素與頭芽孢菌素(cephalosporin) 作用於合成胜醣之酵素，使細胞壁因多處缺乏此種構造而變得脆弱。 絲黴素 (cycloserine) 抑制胜醣次單位分子的形成 萬古黴素 (vancomycin) 阻礙胜醣分子的延長 - 內醯胺類可與催化多醣交互聯結之胜肽酵素，使得細胞壁無法成型,抑制核酸合成之抗菌劑,主要干擾核苷酸合成、核酸複製或轉錄 磺醯胺類結構式與對胺基苯酸(para-aminobenzoic acid)相似 磺醯胺類進入菌體後可與對胺基苯酸競爭酵素的作用中心，葉酸合成受阻。,8.2.1 藥物的作用機轉,其他核酸抑制劑 三甲氧基苯嘧啶 (trimethoprim) 構造式與葉酸代謝中另一酵素的受質十分相似，可藉由阻斷酵素作用干擾嘧啶及嘌呤的合成。 氯奎因 (chloroquine) 可與DNA 的雙股螺旋結合 廣效性醌類抗菌劑(quinolones) 可抑制解旋酶之作用,阻斷轉錄工作,8.2.1 藥物的作用機轉,阻斷轉譯之抗菌劑 胺基醣苷類如鏈黴素(Streptomycin)、健他黴素(gentamicin) 可與30S次單位結合，造成mRNA 轉譯錯誤 四環黴素-阻斷tRNA與50S次單位結合-蛋白質合成反應無法進行 氯黴素-結合至50S次單位結合-抑制胜肽鍵,8.2.1 藥物的作用機轉,干擾細胞膜功能之抗菌劑 細胞膜若受損，微生物極容易死於溶解或代謝反應的停滯，將干擾其功能之抗菌劑分為二群。 (1)多粘菌素類 可與磷脂質作用，瓦解革蘭氏陰性菌的細胞膜結構，導致蛋白質與氮基的流失 (2)多烯類抗真菌劑 可結合至真菌細胞膜的脂醇並形成複合物，造成缺損與離子的流失。,8.2.2 抗藥性的獲得,自抗菌劑被大量使用後，微生物逐漸對抑制它們繁殖的藥量產生耐受性，最後形成抗藥性。 抗藥性可分為 先天性(內生性)不需經由特定基因改變即天然存在 後天性(獲得) 基因變異,抗藥性如何形成？,抗藥性基因位於染色體與質體，可在微生物之間互相傳遞，染色體型抗藥性多來自突變。 抗藥因子存在質體上，可以藉由接合生殖、形質轉換或形質導入在菌種間傳播， 研究顯示抗藥因子出現在抗菌劑使用之前。,G(+),8.2.2 抗藥性的獲得,抗藥性之作用機轉 基因決定之抗藥性包括 (1)製造抑制藥物活性之酵素 (2)降低細胞通透性 (3)改變藥物接受器之數目或親和力 (4)變更代謝途徑。,8.2.2 抗藥性的獲得,抑制藥物活性之機轉 微生物製造改變藥物結構之酵素，進而抑制其活性，例如 - 內醯胺酶( lactamase)可水解部分青黴素及頭芽孢菌素之 - 內醯胺環，使得它們喪失作用。,8.2.2 抗藥性的獲得,降低藥物的通透性或增加藥物的運送性 某些菌種利用抑制藥物進入細胞之機轉達到干擾藥物作用之目的，菌種若失去負責運送胺基醣苷類之能力，便能對此種抗生素產生抗藥性。 多重抗藥幫浦(multidrug resistant pump)可排除藥物及其他化學物質，此類幫浦由質體或染色體決定之蛋白質組成。,抗藥性形成之機轉,8.2.2 抗藥性的獲得,改變藥物接受器 藥物可作用於蛋白質、RNA、DNA、細胞膜等特定標的物，使得微生物藉由改變上述成分之結構嵌制抗菌劑之活性。,8.2.2 抗藥性的獲得,改變代謝形態 微生物若發展出替代之代謝途徑或酵素便足以牽制抗菌劑；真菌關閉特定代謝途徑便能使氟化胞嘧啶 (flucytosine) 喪失作用。,8.2.2 抗藥性的獲得,物競天擇與抗藥性 抗藥性只有表現在整個菌群時才能對人類帶來衝擊性的影響。當整個菌群持續曝露於抗菌劑時，敏感性細菌被抑制或毒殺後，殘存之具有抗藥性者即大量增殖，最後成為抗藥菌群 環境中的因子(例如藥物)將物競天擇之壓力加諸在菌群上，使得適應者繼續生存，整個菌群因此帶有抗藥性。,8.3 抗微生物藥物的種類,8.3.1 抗細菌劑,青黴素類與其衍生物 青黴菌是此類抗生素主要之天然製造者，天然半合成型青黴素的基本化學結構包括 - 內醯胺環( -lactam ring)、支鏈與thiazolidine 環。 種類與用途 青黴素是此類抗生素中最重要的天然型製劑，用於治療敏感性革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌引起之感染症。,8.3.1 抗細菌劑,頭芽孢菌素類 利用化學反應改變頭芽孢菌素之結構，可合成出多種不同產品。 種類與用途 頭芽孢菌素類多為廣效性抗生素，對青黴素酶具抗性，引起過敏症之比例較青黴素低，此類藥物雖可口服但因不易為消化道吸收，故以注射方式較佳。 其他 - 內醯胺類抗生素 (1)Imipenem，廣效性口服抗生素，殺滅嗜氧與厭氧性致病菌。 (2) Aztreonam，分離自Chromobacterium violaceum，窄效性，可治療革蘭氏陰性嗜氧桿菌引起之肺炎、敗血症與尿道感染。,8.3.1 抗細菌劑,胺基醣苷類 含有二個或以上胺基醣與六碳環(aminocyclitol) 的抗生素即屬於胺基醣苷類，它們多為鏈黴菌與微單胞菌屬之代謝產物。 種類與用途 胺基醣苷類可抑制細菌合成蛋白質，多屬於廣效性抗生素，治療革蘭氏陰性嗜氧桿菌與部分革蘭氏陽性菌引起之疾病。 新型胺基醣苷類抗生素(tobramycin, amikacin)已取代卡納黴素(kanamycin)，專門治療革蘭氏陰性桿菌造成之性行為感染症。,8.3.1 抗細菌劑,四環黴素類 自土壤鏈黴菌之菌落中分離出金黴素，並以它為原型合成出土黴素與四環黴素，爾後將它們統稱為四環黴素類 抗生素經由與細菌核糖體結合干擾蛋白質合成，歸類為廣效型。 種類與用途 可抑制球菌、桿菌、螺旋菌、嗜氧菌、厭氧菌、黴漿菌與立克次菌之繁殖 口服劑型用於治療性行為傳染病、洛磯山斑疹熱、斑疹傷寒、黴漿菌性肺炎、霍亂、細螺旋體症、粉刺、原蟲感染症。,8.3.1 抗細菌劑,氯黴素 鏈黴菌分離出之廣效性抗生素為氯黴素，構造中含有硝基苯環，可阻斷胜肽鍵形成進而抑制蛋白質合成。 紅黴素、萬古黴素、立放平 紅黴素屬於大環內酯抗生素，與核糖體結合後可抑制蛋白質合成，構造中含有內酯環與相連之醣類。 萬古黴素為窄效性抗生素，對具有青黴素與二甲氧基苯青黴素抗性之葡萄球菌引起的感染症最為有效，亦能治療青黴素過敏者之同型感染症。,8.3.1 抗細菌劑,Clindamycin 屬於廣效性抗生素，常造成胃腸道功能障礙，臨床上用於治療 (1)類細菌與梭狀芽孢桿菌屬引起之胃腸道感染症 (2)對青黴素具抗性之葡萄球菌感染症 (3)痤瘡(外用) 鏈黴菌屬的另一重要產物為rifamycin，其結構式改變後即成為立放平，主要用於治療革蘭氏陽性桿菌與球菌造成之感染症。,8.3.1 抗細菌劑,枯草桿菌素與多粘菌素 枯草桿菌素來自枯草桿菌，屬於窄效性胜肽類抗生素。 多粘桿菌素來自多粘桿菌，構造中含有脂肪酸，屬於窄效型胜肽類抗生素。,8.3.2 合成型抗細菌劑,此類製劑來自苯胺染料或植物萃取物，而非細菌或黴菌。,磺醯胺類、三甲氧基苯嘧啶與劑,磺醯胺類是現代化學治療法中第一個被使用的藥物 sulfamethoxazole常與三甲基苯嘧啶合併治療愛滋病患者之卡氏肺囊蟲性肺炎 碸劑的結構雖與磺醯胺相似，卻屬於窄效型抗菌劑，常與立放平或染劑(clofazamine)合用，治療痲瘋。 其他抗細菌劑 異菸鹼酸醯肼可殺死繁殖中的結核桿菌，因此用於治療結核病或預防結核試驗陽性者發展出結核症狀。,8.3.3 治療真菌感染症之藥物,真菌屬於真核生物，因此治療黴菌症時面臨二個問題 大多數抗微生物製劑對真菌感染無效 抗真菌劑(antifungal agents)對人類細胞具有毒性。,8.3.3 治療真菌感染症之藥物,目前使用的抗真菌劑計有四類：大環內酯多稀類 (macrolide polyenes)、灰黃黴素、合成阿唑類與氟化胞嘧啶 分別使用於局部或全身性黴菌感染症。 結構中同時含有酸性與鹼性分子的安福黴素B 與抑黴素(nystatin)同屬多烯類抗黴菌劑，其構造類似於細胞膜中的脂質排列。 氟化胞嘧啶為胞嘧啶之異構物，容易為胃腸道吸收，亦能溶解於血液與腦脊髓液。單獨使用時可治療皮膚黴菌症。,8.3.4 抗寄生蟲療法,抗瘧疾劑：奎寧及其衍生物 自金雞納樹樹皮萃取而得之奎寧是數百年來使用最多的抗瘧疾藥物，但目前已被毒性較低的chloroquine 與primaquine 所取代。 抗蠕蟲劑 抗蠕蟲劑(antihelminthic agents)可干擾蠕蟲的活動、分解蟲體或阻斷其代謝反應。廣效型抗蠕蟲劑可干擾醣類代謝與利用，能抑制蛔蟲與絛蟲侵襲腸道。 蟲體在抗蠕蟲劑的作用下失去攀附於腸壁之能力，最後隨著糞便一起排出體外。,8.3.4 抗寄生蟲療法,新型之製劑有 (1)praziquantel：治療吸蟲症與絛蟲症 (2)ivermectin：原為動物用藥，目前用於治療糞線蟲症、蟠尾絲蟲症。,8.3.5 抗病毒劑,抗病毒劑多具毒性，僅能作用於細胞內特定病毒。 抗病毒劑之作用機轉有三： (1)抑制病毒進入宿主細胞 (2)阻斷病毒基因體之轉錄與轉譯 (3)干擾病毒顆粒的成熟,8.3.5 抗病毒劑,腺嘌呤類似物 (vidarabine) 能有效治療疱疹病毒症，鳥糞嘌呤類似物 (ribavirin) 製成之噴霧劑可緩解多種病毒性出血性熱、呼吸道融合病毒對嬰兒造成之致死性感染症 干擾素對化學治療的貢獻包括 (1)縮短患者痊癒所需時間，降低部分病毒感染後造成之併發症 (2)預防或緩解傷風與疣的症狀 (3)減緩骨癌、子宮頸癌、白血病、淋巴癌惡化速度 (4)治療髮狀細胞白血病、C 型肝炎、生殖器疣與愛滋病患者之卡波西氏腫瘤,8.4 藥物與宿主細胞之交互反應,選擇性毒性為抗微生物藥物理想之條件，但是當人體組織與這些外來物質接觸時難免發生不良反應，在使用抗微生物劑後出現嚴重副作用。,8.4.1 器官毒性,肝臟負責清除(分解或解毒)血中的外來化學物質。可能遭藥物或藥物代謝物所破壞，引起代謝異常、脂肪堆積、肝炎或肝衰竭。 腎臟執行藥物及其代謝產物之排除，過程中兩者亦可能傷害腎小管、影響過濾之功能。 磺醯胺等藥物常在腎孟處形成結石，阻礙尿液的流動。,8.4.1 器官毒性,抗寄生蟲劑常傷害心臟，導致心律不整甚至心跳停止 氯黴素可破壞骨髓細胞，造成暫時性或永久致死性貧血。 藥物亦可能降低白血球數目，溶解紅血球，破壞或干擾血小板的形成，抑制凝血反應。 皮膚經常是藥物副作用(過敏反應、直接破壞)發生之處，有些藥物在日照下對皮膚造成皮膚炎。,8.4.2 藥物引起的過敏反應,常見的藥物副作用有過敏反應。 抗微生物藥物為外來物之一，它或它在個體內生成之代謝物可能刺激免疫系統產生過敏反應，例如青黴素的代謝物 (benzlpenicilloyl),8.4.3 抗微生物製劑對正常菌叢造成之改變與抑制,當個體使用廣效型抗菌劑治療感染症時，藥物經常無選擇性地破壞病原菌與正常菌，使得正常菌叢失去原有的恆定，導致菌叢中的少數致病菌過度生長造成超感染。,8.5 抗微生物製劑之選擇,進行化學治療前必須明瞭 (1)引起感染症之病原菌的特性 (2)該病原菌對各種藥物的敏感性