结肠癌诊治规范

结肠癌诊治规范 CSCO-2008,复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李 进,结肠癌治疗的焦点,结肠癌手术原则？ 结肠癌的复发风险有多大？ 什么样的患者需要辅助化疗？ 如果要做，什么是最佳方案？ 如何制定晚期结肠癌化疗方案？ 如何应用单克隆抗体？,结肠癌手术原则,手术仍然占重要地位，甚至更高 手术技巧本身近十年没有重大进步 创造条件进行手术治疗 无瘤技术 注意清扫淋巴结 结肠镜 术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔CT）,什么患者需要辅助治疗？,手术分期,病人诊断数 （）,5年生存 （）,I,II,III,IV,15%,20-30%,30-40%,20-25%,85-95%,60-80%,30-60%,5%,系统辅助治疗,辅助治疗效果如何？,1990 5-FU/lev 优于单纯手术 1994 5-FU/LV 优于单纯手术 1998 5-FU/LV 优于 5-FU/lev 1998 6 个月 = 12 个月 1998 大剂量LV (RPMI) = 低剂量 (Mayo) 1998 周方案化疗 = 月方案 (QUASAR) 2002 FOLFOX优于LV5FU2,MOSAIC 2005 ASCO的4年DFS结果,de Gramont et al, ASCO 2005, Abstract 3501,0,0,20,40,60,80,100,无疾病生存 (%),HR 95% CI: 0.77 0.650.90,6.6%,FOLFOX4 279/1123 (24.8%),LV5FU2 345/1123 (30.7%),月,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,p0.001,Data cut off:16 Jan. 2005,4年无疾病生存 (2005 ASCO) II 期与III 期病人,de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501,Data cut-off: 16 January 2005,月,II期患者较少从辅助治疗中受益。 可是，我们能识别高危的II期病人吗?,高危的II期病人指至少含以下一项：,T4 肠梗阻 肿瘤穿孔 低分化肿瘤 静脉侵犯 送检淋巴结10个,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低,II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（ I NT-089的再分析）,最佳辅助化疗方案,FOLFOX XELOX LV/5-Fu(不能耐受化疗者）,为什么不用伊立替康进行辅助化疗？,伊立替康辅助化疗 PETACC-3: ASCO 2005,3278例II期/III期 945/2333,随机,F LV5FU2: 5-FU 静注400mg/m2 CI: 600mg/m2/FA: 200mg/m2 N=1050,IF 依立替康: 180mg/m2 +LV5FU2 , n=1040,主要终点：DFS （III期） 次要终点：RFS （III期）, DFS （II期&III期） ，OS, Safety,Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8,时间（月）,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,IF,F,生存率比,无疾病生存,Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8,IF 63.3%,F 60.3%,3年DFS,P=0.091,HR:0.89 (95% CI:0.77-1.11),伊立替康一线治疗,FOLFOX-4 vs LV5FU2,de Gramont et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,奥沙利铂一线治疗,IFL贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 III期研究 （AVF2107g）,IFL 推注 5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 20 mg/m2 依立替康 125 mg/m2 用药 4/6 周,疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗,Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:233542,5-FU/LV 推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 500 mg/m2 用药6/8周,贝伐单抗 5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治疗的转移性 CRC,PD,PD,PD,推注IFL + 安慰剂 （n=412）,推注IFL + 贝伐单抗（n=403）,5-FU/LV +贝伐单抗 （n=110）,疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗,疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗,IFL 贝伐单抗III期试验的生存期,概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 10 20 30 40,生存期（月）,IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐单抗,中位生存期（月） IFL + 安慰剂：15.6 vs IFL + 贝伐单抗： 20.3 HR：0.66，P=0.00004,HR = 风险比,Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:233542,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2,FOLFIRI,L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2,R,FOLFIRI,PD,PD,PD,A组,B组,PD,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,V 308 设计 GERCOR协作组随机对照研究,FOLFOX6,FOLFOX6,56%,0.99,0.26,4%,15%,FOLFIRI （n=69）,FOLFOX （n=81）,20.6,21.5,一线二线治疗的OS（月）,一线治疗的PFS（月）,54%,缓解率,FOLFOX （n=111）,FOLFIRI （n=109）,A组,B组,P值,NS,8.5,8.0,0.003,二线治疗的PFS（月）,2.5,4.2,序贯两个方案的治疗可获得 20个月生存期,一线二线治疗的TTP（月）,14.2,11.8,0.64,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,药物与生存的关系 11 个 III 临床, 共5768 例病人,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴 5-FU/LV +伊立替康 静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV +伊立替康 依立替康 + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU2,一线治疗方案,EPIC 的试验设计,Cetuximab / Irinotecan,Irinotecan,以奥沙利铂为基础的一线治疗失败,Survival,分层因素: 研究中心 ECOG PS (0 - 1, 2),主要终点: 总生存(OS) 次要终点: PFS, RR, DCR, Safety, QoL 样本量: 221个中心，1298 例患者,N = 648,N = 650,Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting,PROPORTION PROGRESSION FREE,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,4.0 mo,2.6 mo,MONTHS,HR = 0.692 95% CI = 0.617 0.776,西妥昔单抗+ 伊立替康; N = 648,伊立替康单用; N = 650,P-value = 0.0001,EPIC 研究 PFS,Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting,西妥昔单抗 ：BOND试验,Cunningham, NEJM 2004,CPT,-,11+C,-,225,CPT-11+C-225,C,-,225,CPT11,C-225CPT-11,5-FU/CPT-11难治的EGFR+ 肿瘤,RR 22.9%,PFS 126 d,OS 8.6,m,RR 10.8%,PFS 45 d,OS 6.9,m,329/577,筛查的患者,随 机 分 组,化疗后的西妥昔的效能,Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345,四句高度概括的原则,一线随便挑 二线互换药 三线保证全用到 想用爱必妥，K-RAS很重要,EGFR的传导通路,有效率 (%),59,37,0,10,20,30,40,50,60,70,CRYSTAL (540例),OPUS (233例),43,61,FOLFIRI,FOLFOX,西妥昔 + FOLFIRI,西妥昔 + FOLF0X,CRYSTAL KRAS野生型: HR=0.68,p=0.017,进展风险降低32%,OPUS KRAS野生型: HR=0.57,p=0.016,进展风险降低43%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,月,无进展生存,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,月,无进展生存,西妥昔 + 化疗（KRAS野生型）,如何处理可切除的转移病灶？,以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗 可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup trial 40983 Nordlinger, et. al.,The Lancet 2008; 371:1007-1016,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期 (3 月),病例数=364 病人,6 周期 (3 月),结 果,FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗,FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标： DFS,Ychou et al, ASCO 2008,研究方案,随机分组,手术,FOLFIRI,12 周期,病例数=153 病人,LV/5-FU,