生存分析医学统计教学课件

1,生存分析 (Survival Analysis),随访研究及统计分析,第二军医大学卫生统计学教研室 孟 虹,2,本章内容,第一节 生存分析的基本概念 第二节 生存率的估计与生存曲线* 第三节 生存曲线的Log-rank检验 第四节 COX比例风险回归模型* 第五节 寿命表(不讲) *要求掌握概念、方法、用途。,3,概 述,临床上疗效、预后的评价常用疾病的结局指标：如有效率、治愈率、死亡率比较。对于短期内能明确治疗效果的疾病是适用的。但对于远期疗效，上述指标的评价不全面。,4,例 某病的疗效比较 治愈率(%) 平均治愈时间(月) 甲药 80 20 乙药 81 12 疗效除了应评价“结局”的好坏，结局所经历时间长短也是评价疗效重要的指标。,5,例2： 两种方法对疾病的疗效 方法 治疗人数 生存人数 生存率% 甲方法 100 20 20 乙方法 100 50 50 经2检验 p0.05，乙法预后优于甲法。 假定： 1.观察期间疾病的死亡率不随时间变化。 2.研究对象观察时间长度相等。,6,随访研究,随访研究(follow-up study)是医学中常用前瞻性研究. 例:两种方法肾移植病人术后肾的生存时间和结局(生存率)比较. 例:不同方法对某病人(癌症、反复发作疾病）生存时间(缓解时间)与结局(生存率)比较. 该类数据通过随访得到，称为随访资料。,7,随访研究资料,当研究事件（y）的结局是两分类数据(发生，不发生)，并且结局与时间（t）有关，如同时收集事件发生的时间（t），该类数据称为随访资料，分析该数据的统计方法用生存分析。 生存分析是将“结局”与“时间”两个因素结合一起研究的统计分析方法。,8,一、随访数据概念,1.分析的变量（y） 1） 结局事件：指结局出现的特征，如疾病的死亡、复发、发生( y=1或0) 。 2）时间间隔变量 记为（t） t=结局事件出现日期 事件的起始日期 （起始日期可规定:如诊断、用药、手术日期等）, t的单位：可用年、月、周表示,第一节 生存分析的基本概念,9,2.截尾数据,观察过程中个体因其他原因未观察到明确的结局， 称为截尾或删失数据（ censored data）。 截尾原因有： 失访，退出研究，如其他原因死亡。研究时间结束，未出现结局事件。 截尾值（censored value）： 时间（t）=截尾事件日期 起始事件日期 记为t+。（例：10+月）,10,3.生存数据的特点,1）完全数据：研究对象在规定研究期间提供确切的“时间和结局”。 2）截尾数据(t+) ：截尾数据虽然提供的信息不完全，但提供了部分信息，如 t=10+年9年。 3）生存数据的结果变量（Y ）有两个： 时间（t）值 ，t0 结局状态（y ）=“ 如死亡或截尾值”,11,二 资料的收集,（一）随访研究设计 1.明确研究对象的起始事件时间，如手术日期等。 2.明确结局事件：如死亡或复发。 3.明确研究跨度时间：如2000年至2005年结束。 4.记录个体影响结果（y）的其他自变量。,12,例：收集生存数据和影响预后的因素 。 某病不同药后随访记录（天） 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/12 98/11/29 1 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 1 160 3 1 A药 98/08/22 98/11/29 0 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25 车祸死亡 36 0,13,（二）随访的方式,1.全部观察对象同时接受不同处理（起点相同） 随访方式：多见于动物实验（见图17-1，a） 2.观察对象在不同时间接受处理因素（起点不同） 随访方式：临床试验研究（见图17-1，b）,14,起始事件时间 如给药,0,研究结束时间,t,O,O,为死亡 O 为截尾,动物实验随访数据（图17-1，a）,15,90年,91年,92年,93年（研究结束）,死亡,失访,死亡,一批病人不同时间进入研究的随访资料,起点,存活,起点,起点,起点,起点,存活,16,资料整理和记录,某人研究手术方法治疗23位肾上腺肿瘤病人的生存时间（月）如下： 1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59 注：( )括号内的数为相同时间点的人数 数据另一种记录: 对象编号 生存时间(t) 结局状态(0为截尾值) 1 1 1 2 14 0,17,（三）生存分析主要研究的内容,1.统计描述：计算不同时间点（t）的生存率，描述生存过程。 2.统计推断：检验不同处理方式的生存过程有无统计差别. 3.自变量（x）对生存时间（t）的关系：影响生存时间的危险因素分析.,18,第二节 生存率的估计与生存曲线,（一）描述生存资料的几个指标 1.不同时间点生存率 2.生存曲线 3.中位生存时间,19,几个率概念,死亡率、死亡概率、生存概率、生存率 死亡率：表示在单位时间（年）内死亡发生的频率（年平均死亡水平）。,20,死亡概率（F）：在某时间段(t)开始存活的个体，死于(t+t)该时段内的可能性。 生存概率（pi=1-F）： 指某时间段开始存活的个体到该时间段结束时仍存活的概率。,（17-1）,死亡概率、生存概率,21,生存率（survival rate）,称为生存函数 记为S（t） S（t） ：指观察对象从起始事件（如手术时间为0点）开始，到t时刻仍存活的概率。常用n年生存率表示。,时间ti ，i=1，2，3n,假设数据是完全数据，计算见例,22,例:某病病人术后生存率,生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 人数 人数 人数 概率 概率 0，1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 1，2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 2，3 80 20 60 0.25 0.75 0.60,23,生存时间数据分析时整理示意图,死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年,“t”表示从研究起点到结局出现时间,t,失访,失访,死亡,死亡,死亡,24,生存率S（t）的概率乘法估计,S（t）也称累计生存概率，t 时刻存活是t 时刻之前一直生存的累积。 概率乘法原理计算(359页),Pi 为某时间区间（ti）的生存概率。假定个体在各时段生存是独立。,（公式17-2）,25,2.生存曲线：（survival curve） 指各时点（t）为横轴,生存率S(t)为纵轴,连接一起的曲线图。描述生存率在各时点(t)的变化过程。 3.半数生存期（中位数生存时间） 即生存率为0.5时对应的时间（t），描述一组数据平均生存时间。 注：生存时间（t）是正偏态分布。,26,甲手术,乙手术,图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较,月,27,（二）生存率估计的统计方法 （非参数方法）,1.小样本数据生存率计算*。 用 kaplan-Meier的乘积极限法（product-limit method，PL法） 方法： 1）将生存时间t由小到大排列。截尾值排在完全数据后，例：20，20+ 2）列出t时刻死亡数（d） 3）生存率估计用概率乘法原理 例：17-1和表17-1,28,例17-1：某手术方法（甲法）治疗23例肾上腺肿瘤病人后生存情况（讲义358页）,生存时间（t，月），其中“+”者为截尾数据 1，3，5（3），6（3），7，8，10 （2） ，14+，17，19+，20+，22+，26+， 31+，34，34+，44，59 计算生存率s（t）和生存曲线,29,表17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法,时间(月) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 ti 人数 人数 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 11 0.000 1.000 0.478,30,表17-1资料甲手术描述指标(SPSS 软件),Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表17-2资料乙手术描述指标 Survival Standard 95% Confidence Time Err Interval Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 (0.16, 11.84 ),31,2.大样本资料的生存分析方法寿命表法（Life-table method）,表17-3 2418例男性心绞痛病人生存率情况 术后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年数 人数 人数 人数 人数 概率 （t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人数=1962-39/2=1942.5,例17-3,32,寿命表法与PL的区别,1.计算在 时间段的生存率。 如0-1年、1-2年，时间段组距相等。 2.寿命表方法计算死亡概率，用校正观察人数计算。假定有截尾事件的人在各时间组内平均生存为1/2时间。 死亡概率=某时间组内死亡人数/校正观察人数,（校正观察人数=期初观察人数截尾人数/2）,33,第三节 生存曲线的统计检验,比较不同方法的生存率，常进行生存率曲线间的比较。 方法：时序检验（Log-Rank test），可对两组或多组生存率曲线做比较. 检验假设：H0：两总体的生存率曲线相同 H1：两总体的生存率曲线不同 =0.05，如P，拒绝H0,34,Log-rank检验,检验统计量： 该2服从自由度=比较组数1 Ai 为某组各时点实际死亡频数合计. Ti 为某组各时点期望死亡频数合计 i 表示比较组，i=1，2，k组,35,Log-rank检验的基本思想,时间 甲法手术组 乙法手术组 合计 t T1i T2i 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 2 22 0 0.550 18 1 0.450 40 1,表17-4部分数据，365页,按两组合计死亡率计算各组理论频数(T).,36,两组生存率曲线的检验,H0：s（t1）= s（t2） =组数-1=2-1， p0.01 结论:两生存率曲线有统计差别, 甲手术方法后生存率高于乙法.,37,甲手术,乙手术,图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较,月,38,第四节 COX比例风险回归模型,COX模型用于分析生存事件与多个危险因素（x）的回归关系，以确定X对预后的重要性。 生存数据（y）的特殊性： 事件结局y=1或0，同时结局经历的时间（t）。 有截尾数据。 不能单用时间（t）做多元线性回归或用结局做Logistic回归。,39,一、Cox模型的基本形式,h（t，x）：风险函数（hazard function） 表示具有某危险因素（x）的个体在t 时刻的死亡风险率。,公式17-15,回归模型,40,Cox模型及参数的意义,h（t，x）=h0（t）exp（x ） 方程由两部分组成： 1. h0（t）：危险因素X=0时，在ti 时刻的基础风险死亡率。 h0（t）是未知的。 2. exp（x ）：危险因子的系数,假定Exp（X）与t 变化无关的风险因子,41,h（t,x）,0,1.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,2,3,4,时间t,死亡风险率,比例风险率函数示意图,假定在任何时刻t，死亡风险的比值是不变的。,42,COX回归模型又称为比例风险率模型 （proportion hazard model，PH）,模型的另一表达方式,或,43,COX回归系数的含义,某风险函数,表示有危险因素(x=1) 与无危险因素(x=0)的个体相比，两组死亡率相对危险度的对数值。,44,相对危险度（Relative risk ，RR）,RR：指暴露于某种危险因素观察对象的发病（死亡）率（P1）与无暴露因素组观察对象发病（死亡）率（P0）的比值。 RR1说明有暴露因素存在，发生疾病危险性相对于对照组的倍数，反映暴露因素与疾病的关联（因果）关系。 常用于前瞻性或队列研究。,45,COX模型回归系数（）在医学中的意义,h（t，x）=h0（t）exp（x ） 反映某X与死亡风险的关系 =0，表示某因素（X） 与死亡风险无关。 0，是死亡的危险因素。 0， 是死亡保护因素。,如有某危险因素=1,无=0,46,i 表示其他因素固定（不变）后，个体有某有协变量（Xi=1）与（X=0）相比，死亡风险率相对危险度的对数值，或Xi每增加一个单位，死亡风险增加i。,多因素Cox回归模型i的概念,47,例368页 探讨胃癌患者的预后因素,：比较胃癌患者用不同方法后，对其生存时间的预后因素分析，其中 X1（手术=1，否=0）、 X2（放射治疗=1，否=0 ）。 数据记录和整理： 患者编号 X1 X2 生存时间t 截尾* 1 1 0 20 1 2 0 1 15 0,* 死亡=1，截尾=0,48,得COX模型：,49,1的含义：做手术者的死亡风险是不做手术者的69.7%。,1的含义：控制其他因素后（放射因素），做手术与不手术者相比，死亡风险的相对危险度。 X1（手术=1，否=0）,50,含义：两个方法都治疗的病人的死亡风险是不治疗病人的50%。,如 病人甲（ X1=1，X2=1）与 病人乙 （X1=0，X2=0）相比。,51,二.COX模型的参数估计与假设检验 （讲义368-371页）,1.回归系数（ i ）的估计 i采用最大似然法估计似然函数得到。 2.回归系数（i）的检验 似然比函数和wald检验。 （不需要掌握）,52,三 因素的筛选和最佳模型的建立 （讲义371页）,采用逐步回归法筛选有统计意义的变量 逐步回归检验水准: 进入方程的检验水准为0.05或0.10 变量保留在方程的水准为0.1或0.15 以上计算在统计软件（SAS、SPSS等）均可完成。,53,四、COX回归方程在生存分析中 的主要应用,1.筛选对死亡风险预后的危险因素 估计危险因素(x)的回归系数（），得到相对危险度（RR）和可信区间。 2. 校正混杂因素，评价实验处理的效应 例讲义 探讨胃癌患者的预后因素 3.计算预后指数（PI），对个体预后风险做评价。,（17-28）,54,五 应用实例,例17-5 探讨63例恶性肿瘤患者的预后 变量名 变量 量化值 X1 年龄 岁 X2 性别 男1，女2 X3 组织学类型 高分化1，低分化2 X4 治疗方式 传统 1，新方法2 X5 淋巴节是否转移 是1 否 2 X6 肿瘤浸润程度 突破浆膜1 无2 Y 结局 死亡 0 截尾1 t 生存时间 月,55,数据录入格式 63例恶性肿瘤患者的生存时间（t，月）与预后因素,Y为结局，死亡=0，截尾=1,检验水准:进入水准为0.05,剔除方程水准为0.06,56,采用逐步回归计算 表17-7 COX模型筛选危险因素,变量 Sb p RR 95%可信区间 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06,X4：传统法=1, 新法=0, X5淋巴节转移=1, 未转移=0,COX模型表达 h（t，x）=h0（t）exp（1.761X4+0.931X5）,结论:传统法和淋巴节转移是影响肿瘤生存的不利因素.,57,例: 探讨胃癌患者的预后因素,得COX模型：x1=手术, x2=放疗,结论:手术效果优于放疗.,问:两种方法何者效果更好?,58,例：肺癌病人生存时间与有关因素的分析,记录75例肺癌病人的生存时间（月）和18个可能与预后有关的因素 年龄、性别、得分、类型、分化、分期、淋巴结侵犯、CEA、P53、P16、放疗、化疗、手术等 分析目的： 1.筛选出与预后有关的主要危险因子 2.对个体预后危险性进行评价,59,COX回归模型结果（逐步回归法）,B SE Wald B Sig. Exp(B) 年龄 .064 .017 13.89 0.77 .000 1.066 性别 -.833 .425 3.839 -0.35 .040 .435 分期 .266 .141 3.585 0.51 .005 1.305 CEA .015 .007