课件：第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药精.ppt

第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 药理教研室 刘凤岐,思考： 常用的调血脂药物有哪些？ 如何发挥作用的？（作用机制）,第一节 动脉粥样硬化（AS） 一. AS（atherosclerosis）概述: 1. AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。 AS的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞； 冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；,2.动脉粥样硬化（AS）的进展非常缓慢；有报到认为： AS的开始（植根）于青少年病变发展在中年病情发生在晚年；,3. 发病机制未明： 脂肪浸润学说： 脂质代谢失常血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上与其他成分一起形成粥样斑块造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。 血小板聚集和血栓形成学说： 损伤反应学说： 克隆学说：,4.动脉粥样硬化（AS）的病理切片发现: 血管内膜细胞下层,有大量的胆固醇、甘油三脂等脂质的成分,认为其主要来自血液中的血脂;,5.胆固醇的循环: 胆固醇在肝脏合成释放入血与载脂蛋白（apo）结合形成低密度脂蛋白（LDL）; 多余的胆固醇则由高密度脂蛋白（HDL）转运回肝脏; 胆固醇在有病变的血管中,如缺氧、血管内皮损伤、吸烟等刺激产生的氧自由基使胆固醇游离，并沉积在血管内膜细胞下层形成动脉粥样硬化（AS）。,二. 血脂的概述: 1.血脂是血浆或血清中所含的脂类; 2.包括: (1).胆固醇 胆固醇酯 总胆固醇 (Ch) 游离胆固醇 (TC) (2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油 (3).磷脂(PL) (4).游离脂肪酸(FFA),3. 血脂的转运: (1).血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP）才能溶于血浆，并进行转运和代谢； (2). 脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体; (3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高; (4).由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常，称为高脂血症,也称为高脂蛋白血症;,4. 利用超速离心法，脂蛋白可分为： (1).乳糜微粒（CM）； (2).极低密度脂蛋白（VLDL）； (3).中间密度脂蛋白（IDL）； (4).低密度脂蛋白（LDL）； (5).高密度脂蛋白（HDL）。 5. 脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白，基本组成分为载脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要与脂质结合形成水溶性物质，为转运脂质的载体。,(1). VLDL(极低密度脂蛋白)： 主要成分为甘油三酯（TG）、载脂蛋白(apo)B、apoC转运内源性TG到周围组织（包 括血管壁）接受HDL的胆固醇酯(CE) 成为IDL最终形成LDL。 (2). LDL (低密度脂蛋白)： 转运胆固醇（酯）到周围组织细胞（包括血管内皮细胞和平滑肌细胞），细胞表面有LDL受体apoB为其配体。,(3). HDL(高密度脂蛋白)： 含有较多的载脂蛋白（apo）A，而胆固醇较少在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触而获得胆固醇并转运至肝脏代谢,即所谓逆向转运。,6. 意义: 血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合形成脂蛋白； 当代谢发生紊乱脂蛋白比例失调则发生高脂蛋白血症; 但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的； 有的脂蛋白升高促进、加重AS的； 有的脂蛋白升高起降低血脂作用抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL） ； 现在，将降血脂药更名为调血脂药；,AS的危险因子-促进、加重AS的； (1).血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症易致动脉粥样硬化(AS)者； 极低密度脂蛋白（VLDL） ; 中间密度脂蛋白（IDL）; 低密度脂蛋白（LDL） ; 载脂蛋白(apo) B VLDL(极低密度脂蛋白)中含有较多载脂蛋白(apo) B-;,(2).血浆中浓度低于正常者，也是AS的危险因子; 包括： 高密度脂蛋白(HDL)； 载脂蛋白(apo) A； 高密度脂蛋白(HDL) 中含有较多载脂蛋白(apo) - A;,有抗动脉粥样硬化（AS）作用： (1).高密度脂蛋白HDL水平升高、载脂蛋白(apo)浓度有利于促进外周组织移除胆固醇从而防止动脉粥样硬化(AS)的发生。 (2). 总之： 凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）降低的药物; 使HDL、apoA升高的药物； 均有抗动脉粥样硬化（AS）作用。,第二节 抗动脉粥样硬化药 调血脂药（降血脂药）； 抗氧化药； 抗动脉壁损伤药； 抗血小板聚集及血栓形成药。,常用的调血脂药物: 一 . 主要降低血浆胆固醇: (一). 他汀类: - HMG-CoA还原酶抑制剂： -羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA). (1).70年代：美伐他汀; (2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀;,(二). 胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂） 考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）; (三). 酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制药:- 甲亚油酰胺; 二. 主要降低TG(甘油三酯)类： (一).贝特类:苯 氧芳 酸衍生物 氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等; (二). 烟酸 nicotinic acid,抗氧化药： -抗氧化剂. 常用药物: 1. Vit C 、Vit E有很强的抗氧化作用 以减少氧自由基的生成； 2.普罗布考(丙丁酚): 主要用于各型高胆固醇（Ch）血症。,常用的调(降)血脂药物: 一 . 主要降低血浆胆固醇（Ch） : 主要降低TC(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)的药物; Ch (胆固醇)分为 ： 胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇); Ch (胆固醇)在动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展起很重要的作用； 主要药物： 他汀类； 胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）,2019/4/19,23,可编辑,(一). 他汀类: - HMG-CoA还原酶抑制剂： -羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA). 特点: 1.常用药物: (1).70年代：美伐他汀; (2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀;,2.作用机制: (1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰) -CoA还原酶是肝细胞合成Ch (胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch (胆固醇)合成的关键; (2). 他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶,，使内源性Ch (胆固醇)合成减少;,羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)是限速酶，被抑制，被减少则Ch (胆固醇)在肝内的合成减少； 竞争性抑制机制： 他汀类与羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高，可高达几千倍； 他汀类竞争性地与HMG-CoA还原酶结合从而达到抑制作用使内源性Ch (胆固醇)合成减少;,(3).他汀类Ch (胆固醇)合成减少可起调(降)血脂作用： 降低血浆Ch浓度; 还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体代偿性增加或活性增强 降低血浆LDL浓度； 继而导致极低密度脂蛋白（VLDL） 代谢加快 VLDL； 继发高密度脂蛋白(HDL) ；,3.临床应用: (1).调血脂:是临床常用,有效的药物之一. (2).为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症; (3).对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、肾性高脂血症，为首选药。 (4).氟伐他汀改善胰岛素抵抗糖尿病首选(5).不良反应轻,注意肝损害,肝病慎用;,(二). 胆汁酸结合树脂 （胆酸鳌合剂） 特点: 1. 主要药物： (1).考来烯胺（消胆胺）, 考来替泊（降胆宁）; (2).口服不吸收，与胆汁酸形成络合物。,2. 药理作用： (1).阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向 胆汁酸转化。 激活7-羟化酶，肝内Ch经7-羟化酶 的作用转化为胆汁酸; 胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体， 以摄取血浆LDL，使LDL； (2).减少胆固醇吸收： 其吸收需胆汁酸参与;,3.临床应用： (1). 主要用于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血症（以LDL、胆固醇增多为主）； (2).对纯合子家族性高LDL血症无效;,4.不良反应：影响脂溶性维生素吸收; (1).水溶性维生素：B族(B1、B2、B6、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等； (2). 脂溶性维生素：A、D、K （K1、K2）、E等; (3).由于应用剂量较大消化道反应： 例：考来烯胺(消胆胺)有特殊的臭味和一定的刺激性食欲等。,(三). 酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制药:- 甲亚油酰胺 特点: 1. ACAT (酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶)的作用: (1).使细胞内Ch (胆固醇)转化为CE( 胆固醇酯); (2).促进肝细胞VLDL(极低密度脂蛋白)的 组成和释放; (3).促进小肠Ch的吸收; (4).促进巨噬细胞泡沫细胞的形成; (5).因而促进动脉粥样硬化（AS）病变的形成;,2.酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制药:- 甲亚油酰胺 (1).抑制ACAT(酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶)的作用: 阻滞细胞内Ch (胆固醇)转化为CE( 胆固醇酯)减少外源性Ch 的吸收； 阻滞Ch在肝脏形成VLDL(极低密度脂蛋白)；,阻滞外周组织CE( 胆固醇酯)的蓄积和泡沫细胞的形成有利于Ch (胆固醇)的逆向转运使血浆及组织Ch； HDL(高密度脂蛋白)： 含有较多的载脂蛋白（apo）A，而胆固醇较少在循环中与周围组织细胞（包括动脉壁）接触而获得胆固醇并转运至肝脏代谢,即所谓逆向转运。,(2).酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制药:- 甲亚油酰胺 抑制ACAT可发挥: 调血脂作用; 抗动脉粥样硬化（AS）作用; 主要用于极低密度脂蛋白（VLDL） 和低密度脂蛋白（LDL）的病人。,二. 主要降低TG(甘油三酯)类： (一).贝特类: 苯 氧芳 酸衍生物. 特点: 1.药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）, 吉非贝齐、苯扎贝特、 非诺贝特、环丙贝特等; 2.机制:促进分解; 抑制合成; 3.主要降低TG及VLDL，轻度升高HDL。,(二). 烟酸 nicotinic acid 特点: 1. 为水溶性B族维生素; 2. 机制：降低TG (甘油三酯) ： （1）抑制脂肪酶，肝脏TG合成减少； （2）抑制肝脏VLDL(极低密度脂蛋白) 载脂蛋白的合成血浆TG降低。,3. 广谱调血脂药: (1).对多种高脂血症有效； (2).主要用于混合型高脂血症、高TG (甘油三酯)血症、低HDL(高密度脂蛋白)血症； 4.与他汀类或贝特类合用可提高疗效; 5.胃黏膜刺激重溃疡病慎用,饭后服; 6.可使糖耐量降低糖尿病慎用。,抗氧化药：-抗氧化剂. 一.氧自由基: 1.氧自由基在影响动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展中的多个过程和环节； 2.新近研究发现: (1). VLDL(极低密度脂蛋白)也可被氧化 促AS 作用; (2). HDL(高密度脂蛋白)也可被氧化 抗AS 作用,而转化为促AS 作用;,3. 防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰是阻止动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要措施; 二. 常用药物: 1. Vit C 、Vit E有很强的抗氧化作用 以减少氧自由基的生成； 2.普罗布考(丙丁酚): 抗氧化作用较强调血脂作用;,(1).抗氧化作用较强: 普罗布考(丙丁酚)被氧化为普罗布考自由基阻断脂质过氧化减少脂质过氧化物的