2011肝衰竭诊治近况课件

肝衰竭诊治近况 Update the Therapy of Hepatic Failure,苏州大学附属第一医院,甘建和,肝衰竭病因,血液动力学紊乱,周围动脉扩张,肝肺综合征,微循环障碍,高容量低灌注,低氧血症,血容量不足,缺血 缺氧 缺血,内毒素的结构,内毒素存在于革兰阴性(G)细菌细胞壁外层，在细胞死亡细胞壁崩解时释放或由活菌以发泡形式将其释出。其化学成分为脂多糖(LPS)，由三层组成： 外层 O-特异多糖，代表细菌特异抗原 中层 R-核心多糖，为细菌类属的共同抗原 内层 类脂A，有较恒定的分子结构，为其毒 性部分，介导多种生物学效应。,TNF（核心作用） IL-1、6、8 TXA2 (血栓素) PAF 白细胞三烯 转化生长因子 内皮素 超氧化物、过氧化氢、 脂质过氧化物、 LPO,内 毒 素,单核巨噬细胞,肝衰竭的诊断,肝衰竭的分类,OGrady JG, Schalm SW, Williams R. Lancet, 1993, 342: 273-275. Tandon BN, Bernauau J, Grady JG, et al. J Gastroenterol Hepatol, 1999,14: 403-404. Diehl AM. Philadelphia. Sauaders, 2000. 813-816. Sen S, Williams R, Jalan R, et al. Liver, 2002, 22: 57. 王宇明，陈耀凯临床内科杂志，2002，19：247-250.,1.急性肝衰竭,急性起病，在两周内出现以下表现者。 （1）极度乏力，并有明显厌食、腹胀、频繁恶心、呕吐等严重消化道症状和/或腹水； （2）短期内黄疸进行性加深（血清总胆红素171mol/L或每日上升17mol/L）； （3）出血倾向明显，凝血酶原活动度PTA40%，且排除其他原因者； （4）有不同程度的肝性脑病； （5）肝脏进行性缩小。,2.亚急性肝衰竭 急性起病，在15日至24周出现以上肝衰竭主要临床表现。,3.慢性肝衰竭 慢性肝衰竭是在慢性肝病、肝硬化基础上，肝功能进行性减退。其主要诊断要点： （1）有腹水或其它门脉高压表现； （2）肝性脑病； （3）血清总胆红素51.3mol/L，白蛋白30g/L； （4）有凝血功能障碍，PTA40%。,肝衰竭早期特征,1. 极度乏力并严重消化道症状 2. 黄疸进行性加深 血清总胆红素171mol/L 每天上升17mol/L 3. 出血倾向 30凝血酶原活动度（PTA）40 4. 未出现肝性脑病或明显腹水,肝衰竭中期特征,在早期表现基础上，出现以下两条之一者： 1. 级或以下肝性脑病和（或）明显腹水 2. 出血倾向明显，且20PTA30,肝衰竭晚期特征,在中期表现基础上，出现以下三条之一者： 1. 肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的水电解质紊乱等难治性并发症 2. 级或以上肝性脑病 3. 严重出血倾向，PTA 20,全身情况转差、极度乏力 黄疸短期内迅速加深或进行性加深 消化道症状严重：厌食、恶心、呕吐 频繁呃逆 腹胀明显 持续低热 出血倾向 白细胞增高,肝衰竭倾向,肝衰竭辅助诊断,1、总胆红素升高； 2、白蛋白或前蛋白下降； 3、AST/ALT1； 4、血清胆碱酯酶活力显著下降； 5、PTA40%； 6、支链氨基酸/芳香氨基酸比值（BCAA/AAA)显著下降； 7、血氨水平升高； 8、血内毒素水平升高； 9、双歧杆菌/肠杆菌科比值（B/E）下降； 10、影像学检查提示肝脏体积进行性缩小；,肝衰竭的治疗,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,降低肝衰竭 病死率,标准化内科综合 治疗方案的优化研究,病因治疗,混合型人工肝和干细胞、肝移植等 治疗新方法研究,人工肝个体化 治疗新方案研究,治疗方法,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,技术线路,重型乙型肝炎（肝衰竭）治疗新方案、新方法研究,肝衰竭新方案研究,肝衰竭治疗新方法研究,建立新方法,指导临床 评价预后 降低病死率,建立病情、预后和疗效评价数学模型 推出 “治疗线路图”,病因治疗新方案研究,人工肝个体化 治疗新方案研究,人工肝联合肝移植治疗方案研究,新型混合型人工肝技术研究 研究,细胞移植治疗新方法研究,阻断肝细胞坏死新方法研究,标准化内科综合 治疗方案的优化研究,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,内科综合治疗,加强治疗单元(ICU)内的支持治疗能提高ACLF患者的近期救治和生存率 汤勃等 中华肝脏病杂志 2009，17：35-37 加强急性肝衰竭的监护能够有效地提高患者的生存率。 游建平 第五届全国肝衰竭与人工肝学术会议,制定内科综合治疗线路图,基础支持治疗,1.补液量个体化：如 早期患者无腹水、少尿等，每日液体 量参照正常生理代谢标准（1500- 2000ml），鼓励口服适量水分； 中晚期患者出现大量腹水、少尿、脑 水肿等，应限制水分摄入。,基础支持治疗,2.营养支持个体化： 可通过估算患者基础能量消耗（BEE)作为能量补给的指导标准 静息状态简单估算法：2530Kcal/Kgd 高糖（70%）低脂（30%），适量蛋白（1.25g/Kgd）肝性脑病除外 合理应用肠外及肠内营养。,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,营养支持治疗,基础支持治疗,3.维持水电酸碱平衡： 血钠 血钾 血钙 代谢性、呼吸性碱中毒 代谢性酸中毒,基础支持治疗,4.补充各种维生素和微量元素：B、C、 E 、K、锌、硒等。(安达美、水乐维它) 5.支链氨基酸、中长链脂肪酸 6.补充新鲜血浆、白蛋白等。,基本原则,早期诊断，早期治疗； 根据发病机理，采取多环节综合性治疗方案； 辩证施治，抓住重点 。 阻止肝细胞进一步坏死 促进肝细胞再生 为肝细胞再生创造良好的内环境 积极防治和果断处理各种并发症,阻止肝细胞进一步坏死,抗病毒 免疫调控 基础护肝 改善微循环 清除内毒素,重型乙型肝炎抗病毒治疗的意义,迅速地抑制 HBV复制，可使肝细胞膜上靶抗原减少；并使新生的肝细胞免受HBV感染，从而免受细胞毒性T细胞的攻击。 在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节，主张对于有HBV 复制的重型肝炎进行抗病毒治疗 。,Yoshlba M Recent advances in the treatment of fulminant hepatitis BJNippon Rinsho，2004，62(Suppl 8)：280-283,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,初步研究发现：核苷类药物能降低早、中期HBV所致ACLF患者的病死率,胡瑾华、王慧芬等 2009年美国肝病年会(AASLD) Poster 2010年3月亚太肝病年会大会发言，2008全国南昌会议、2009全国广州会议、全国重庆会议大会报告,已建立了2073例多中心、大样本的重型肝炎患者抗病毒治疗的研究队列,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,早期口服核苷类药物可以有效降低乙肝病毒载量， 阻止病情发展，降低病死率,核苷类药物可减少肝衰竭患者12周累积病死率,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,拉米夫定治疗260例早、中期 慢性重型肝炎的疗效 (一) MELD评分20-30,例数 死亡数 死亡率() 治疗组* 75 38 50.7 对照组* 74 56 75.7,治疗组：拉米夫定+综合治疗；对照组：综合治疗。P=0.002 Sun, L. J. Influential factors of prognosis in lamivudine treatment for patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Gastroenterol Hepatol.2010,3:583-90,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,乙型重型肝炎抗病毒治疗 的原则和意见,应早期、及时应用强效、速效低耐药的核苷(酸)类似物的抗病毒药，如ETV或LDT或 LVD联合ADV治疗；对LVD或ETV耐药者，可加用ADV； 抗HBV治疗的指征:对HBV DNA 阳性的肝功能衰竭患者,应抗病毒治疗；但对HBsAg(+)、HBV DNA检测不出患者，亦应考虑抗病毒治疗； 禁用干扰素治疗 对耐药的监测和防治：NA治疗每3-6月检测HBV DNA，对拉米夫定耐药可加用ADV或改用ETV： ADV耐药可加用LVD或改用ETV；TV耐药可加用ADV治疗。,本科室的初步数据及经验,两组总胆红素、PTA改善情况比较：治疗12周为观察终点。,本科室的初步数据及经验,临床症状消失或明显改善，体征消失或减轻TBIL、ALT、PTA正常或明显好转为有效；治疗12周为观察终点。 *p0.05,我们科室目前正在进行恩替卡韦治疗重型乙型肝炎的研究，现初步报道如下： 恩替卡韦治疗组与对照组疗效的比较：,阻止肝细胞进一步坏死,抗病毒 免疫调控 基础护肝 改善微循环 清除内毒素,重型乙型肝炎的发病机制十分复杂，是病毒、宿主等多因素共同作用的结果。 核心-机体超强免疫应答导致的肝细胞坏死。,免疫调控治疗的依据,病毒,发病机制,HBsAg、HBcAg过度表达,HBV前C/C基因变异 （增强CTL对肝细胞的细胞毒作用）,遗传因素 免疫反应 宿主 肝细胞凋亡 内毒素,HBsAg-抗HBsAg免疫复合物（抗体过剩，仅限于急性HBV感染） ADCC,体液免疫,CTL（CD 8+ ） 肝细胞 TCR HBcAg MHC-1 LFA-1 ICAM-1 FasL Fas TNF TNF-R TRAIL,细胞免疫,Thimme R , et al . CD8 + T cells mediate Viral Clearance and di sease pathogenesi s during acute hepatiti sB vi rus infection .Journal Of Virology ,2003 ,7768276. Chisari FV , Hepatiti s B virus immunopathogenesis. Annual Review Of Immunology. 1995 ,1329260 .,穿孔素颗粒酶系统 FasFas配体系统 TNFTNFR系统 TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）,徐焕宾, 熊思东. CXCL16 在小鼠免疫性肝损伤中的作用和意义. 中华肝脏病杂志, 2005 , 13 (4) 282-285.,激活的CTL,诱导肝细胞溶解、凋亡。,强烈的CTL细胞毒反应是造成广泛肝细胞坏死的主要原因,慢加亚急性肝衰竭肝组织TNF-、IFN-、IL-6等炎症因子明显增高,Zheng Zhang，et al.Journal of Hepatology 49 (2008) 396406,T淋巴细胞的活化认为至少需要两个信号: 1.MHC-抗原肽提供的第一信号 2.共刺激分子提供的协同刺激信号,共刺激分子与CTL,HBV-ACLF早期与中期比较，中期与晚期比较，p 0.05,HBV-ACLF不同时期共刺激分子动态变化,本研究发现在肝衰竭早期、中期、晚期，正性共刺激分子CD28有逐步降低趋势而负性共刺激分子PD-1、PD-L1、CLTA-4有逐步升高的趋势。 提示在病程的早期出现正向免疫调节分子优势表达，体内大量CTL激活，而随着病情的进展，机体不断上调负性共刺激分子，削弱T细胞活化增殖以维持免疫网络平衡。 CD28、CTLA-4及PD-L1是病程中重要免疫调节分子。,调节性T细胞:负向免疫调节能力的T淋巴细胞亚群 能够下调机体天然免疫和获得性免疫反应 FOXP3:调节性T细胞表型和功能发育的关键分子 SACLF时，CD4+ CD25+调节性细胞能够抑制乙肝病毒特异性抗原的CD8+T细胞超强免疫应答。,调节性T细胞与乙型慢加亚急性肝衰竭,效应性 T 细胞,细胞-细胞接触,分泌细胞因子： TGF- IL-10 IL-35,调节性T细胞,调节性T细胞的作用机制,Foxp3+ Treg细胞 抑制 减轻 HBV特异性CD8+T细胞 免疫损伤 抑制 干扰素- (IFN-)分泌 HBV慢性感染,肝衰竭早期免疫特点,在乙型肝炎病毒导致的肝衰竭中，由于宿主、免疫及病毒变异等因素，启动以CTL、NK/NKT细胞为主细胞免疫反应，构成早期肝脏损伤的主要特点；,MIYAKE Y，IWASAKI Y，TERADA R，et a1Systemic inflammatory response syndrome strongly affects the prognosis of patients with fulminant hepatitis B J Gastroenterol，2007，42(6)：485-492,免疫学研究表明，在T细胞应答初始阶段，抗原反应性T细胞与相应抗原相遇，T细胞开始活化和增殖； 第二阶段大量活化CD4T细胞短时间内发生凋亡，属于活化诱导的细胞死亡(AICD)。,肝衰竭中晚期免疫变化（一）,Tsai SL,et al.Activation of immunity is a common immue mechanism treatment of hepatitis B and C：tetramer assay an therapeutic implicationsJ.J Biomed Sci,2003,10(2):120-135,肝衰竭中晚期免疫变化（二）,中晚期，由于淋巴细胞在肝脏组织内的“耗竭”，外周血CD4 +、CD8+淋巴细胞计数下降。 单核巨噬细胞表面HLA-DR分子表达下降，抗原递呈能力下降，分泌IFN-的活性下降。,邢同京等，重型乙型肝炎患者单核细胞I-1LA-DR分子表达及临床意义细胞与分子免疫学杂志(Chin J Cell Mol lmnmno1)2008.24(5）505-506,内毒素肿瘤坏死因子激活瀑布样炎症因子，持续活化，导致炎症反应综合征（SIRS）； 研究表明慢性重型肝炎及亚急性重型肝炎中，SIRS的发病率分别为407与35。SIRS又与肝细胞坏死互为因果关系，加重肝脏损伤，及多器官功能障碍； 由于持续的SIRS，机体抗炎症细胞因子代偿增多，表现 为IL-4、IL-10、TGF-等升高，容易出现继发感染，加重内毒素血症，最终导致多脏器功能衰竭。,肝衰竭中晚期免疫变化（三）,揭盛华等，重型肝炎患者伴发全身性炎症反应综合征及其炎症介质中华肝脏病杂志2007.15(5)392-393 Stephens RC，Fidler K，Wilson Pet a1Endotoxin immunity and the development of the systemic inflammatory responsesyndrome in critically ill childrenIntensive Care M ed，2006，32：286294 Sfeir T，Saha DC，Astiz M，et a1Role of IL10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shockJCrit Care Med，2001，29(1)：129133,综上所述，肝衰竭中晚期，机体对病原微生物防御能力下降，处于免疫低下状态，容易继发感染。,免疫调节治疗,根据肝衰竭早期、中晚期机体免疫反应特点，采取相应的免疫调控策略，从而达到： 早期 ： 遏制肝细胞免疫损伤 中晚期：改善免疫状况。,日本剧症肝炎治疗手册 激素冲击治疗,药物:甲基强的松龙 剂量:1克/日, 3日 用法:溶于5%葡萄糖水， 1-2小时内滴完 减量：750mg、750 mg、500 mg、500 mg、400 mg、300 mg、200 mg、200 mg、100 mg、100 mg,每日一次。 改强的松口服：60mg、60mg、50mg、50mg、40mg、 40mg、30 mg、30 mg、20 mg、20 mg、10 mg、10mg,每 日一次至停药。 总疗程:25天。 逐渐减量方案应个体化 HBV感染有病毒反弹之可能,劇症肝炎治療 昭和大学藤丘病院消化器内科.2002.,肝衰竭早期免疫调节策略,重症倾向、肝衰竭早期，机体存在细胞免疫功能亢进的超强免疫病理反应，大量炎症因子激活。 如果此时能够抑制超强细胞免疫反应这一肝衰竭的启动因素，抑制炎症因子的过度释放，调节和对抗相关因子，具有减轻组织损伤的作用。,Fehrenbach E，Schneider METraumainduced systemic inflammatory response versus exerciseinduced immunomodulatory efectsSpots M ed，2006，36：373384 Inoue K，Takano H，Shimada A，et a1Urinary trypsin inhibitor protects against systemic inflammation induced by lipopolysaccharideMol Pharmacol，2005，67：673680,糖皮质激素在肝衰竭早期的应用,GanJanhe，Chin J Infect Dis，September 2007，Vo125，No,机理： 抑制CTL等淋巴细胞功能 抑制肝细胞膜表达ICAM-1 抑制肝内外炎症介质 稳定肝细胞膜及溶酶体膜,有争议的临床问题！,利 抑制超强免疫反应，阻止肝细胞进一步坏死 对肝细胞的溶酶体膜和线粒体有保护作用 缓解症状，增加食欲 退黄利胆 弊 增加感染、出血等并发症的机会 停药困难,影响Gcs的疗效因素,适应症 剂量 疗程 并发症及副反应的防治,激素的适应证？,- 自身免疫性肝炎 - 急性酒精中毒 尚有争议者 - 重型乙型肝炎,重型乙型肝炎适应证,急性重型肝炎 重症倾向 亚急性、慢性重型肝炎早期？,资料与方法,收集2008年1月至2011年2月住院患者病例资料，共128例。,有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄等； 68umol/LTBIL171.1umol/L 和TBIL每日上升大于17mmol/L（必备）; 40 PTA 60; ALT1000IU/L，AST 1000IU/L; 无肝性脑病、出血倾向及腹水等并发症; 乙型病毒性肝炎患者，排除同时感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及合并酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病，排除恶性肿瘤、结石等因素导致的梗阻性黄疸、溶血性黄疸以及先天性疾病导致的高胆红素血症。 Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). Hepatol Int 2009;3:269-82.,入排标准,激素治疗组68例，男48例，女20例，年龄19-41岁。 对照组60例，男35例，女25例，年龄23-43岁。 两组病例在年龄、性别方面相似。,基本资料,两组治疗前肝功能指标、PTA、WBC的比较（s）,治疗前两组TBIL、ALT、PTA、WBC比较差异无统计学意义。,治疗方法,两组患者均给予常规抗病毒、护肝、支持治疗。 治疗组使用甲强龙1mg/kg.d或琥珀酸氢化考的松5mg/kg.d静脉滴注，待总胆红素下降大于1/3以上时减量，一般每2-3天减量甲强龙10-20 mg 或琥珀酸氢化考的松50-100 mg，后根据TBIL下降情况，按个体化原则规律减量，减量至甲强龙20 mg/d或琥珀酸氢化考的松100mg/d后改为强的松20 mg/d口服，后每2-3d减量强的松5 mg，直至停药。对于激素治疗无效的患者，3-5d减量至停用。 激素使用期间，予以洛赛克、维持水电平衡、青霉素类抗生素预防感染。,观察指标,观察患者治疗前、治疗后2周、4周精神、消化道症状、乏力等症状的改变情况 治疗前、治疗后2周、4周血清生化全套、血常规、PTA 治疗前、治疗后2周外周血CD4+ 、CD8+、 CD4+ /CD8+ 、 CD4+ CD25+CD127-/CD4+ 、CTL上共刺激分子PD-1、CTLA-4 计算两组重症化发生率,采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，肝功能、PTA、WBC、CD4+ 、CD8+、CD4+ CD25+ CD127+、PD-1、 CTLA-4等的统计学处理采用t 检验，重症化率的比较采用2检验，P0.05为差异有统计学意义。,统计学处理,结果,两组治疗后2周肝功能指标、PTA、WBC的比较（s）,治疗后两周激素治疗组TBIL、PT、PTA较对照组明显改善， 差异有统计学意义。,结果,两组治疗后4周肝功能指标、PTA、WBC的比较（s）,治疗后两周激素治疗组TBIL、PT、PTA较对照组明显改善， 差异有统计学意义。,重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗,激素治疗组(68例)中 9例（13.2%）重症化 对照组(60例)中 21例（35.0%）重症化 （P0.05）,重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗,t1为激素治疗组前后比较 t2为对照组治疗前后比较 p1、p2为对应的P值 激素治疗组，治疗后较治疗前CD8+下降，CD4+/CD8+上升，差异 有统计学意义。 对照组，治疗后较治疗前上述指标差异无统计学意义。,重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗,激素治疗组，治疗后Treg水平较治疗前升高，P0.05 ； 对照组，治疗前后Treg水平无明显变化。,注：两组患者治疗前Treg比较，P0.05,重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗,激素治疗组中，治疗后两周好转组与重症化组Treg （xs）比较（P 值 0.0009）。,重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗,激素治疗组，治疗后PD-1、CTLA-4水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义； 对照组，治疗前后PD-1、CTLA-4水平无明显变化。,药物选择,选择抗炎作用强,水盐代谢影响小,对糖代谢影响小的中效制剂 口服泼尼松或静脉应用甲基强的松龙!,古德曼，吉尔曼。治疗学的药理学基础（第10版）。 北京，人民卫生出版社，2002。,常规使用方法,早期!,1、李梦东，聂青和。实用肝脏病杂志，2005，8（1）：1-6。 2、陈从新，郭顺明。中华肝脏病杂志，2003，11（1）：37-40。 3、江敏华，甘建和，罗二平等。苏州大学学报，医学版，2004，24（5）：709-710。,初步试验研究(一),方法：LPS 10g/kg联合D-氨基半乳糖（D-Gal）900mg/kg制备肝衰竭模型，予地塞米松10mg/kg 干预 结果：改良Knodell评分6和8小时点存在显著差异,甘建和，吴旭东等地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522,初步试验研究(二),肝脏原位细胞因子表达：,TNFmRNA相对灰度比,IL-10 mRNA相对灰度比,试验研究(三),分离的肝KCs培养上清TNF水平随损伤时间的延长两组均逐渐升高，治疗组较肝衰竭组低，存在显著性差异，P0.001， 肝KCs培养上清IL-10水平随损伤时间增加而增高，治疗组较肝衰竭组增高显著，P0.05； 肝KCs上清NF-B活性在2小时即升高，到4小时达高峰，4-6小时为一高峰平台，8小时与正常无差异。治疗组较肝衰竭组低，存在显著性差异，P0.001,甘建和，吴旭东等地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522,试验研究(四),结论：肝衰竭早期应用地塞米松冲击疗法对肝脏有保护作用。 机制：可能为通过抑制肝脏Kuppfer细胞NF-B表达，下调肝脏原位及循环中TNF 水平，调节促炎与抗炎因子之间的平衡而起作用。,甘建和，吴旭东等地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究.中华传染病杂志2007.25(9)517-522,临床治疗重型肝炎 应用GCs的某些现象,现象一：犹豫不决，失去使用时机 现象二：盲目用药 现象三：过早停药 现象四：忽视病情监测 现象五：忽视支持治疗,几点体会,1、疗效判断，需加强病情监测如生化检查最好1-2天检查一次（天左右） 2、临床症状改善、 TBil下降或持平应视为有效 3、有效时应待TBil下降25%时减量，无效时果断撤药 4、加强支持治疗，预防感染、出血、稳定内环境等 5、注意及时发现感染并果断处理,GCs治疗早期重型肝炎总结,重型肝炎并非应用激素的禁忌证,关键在于掌握治疗的时机，严格分期治疗 暴发性病例早期可应用冲击疗法治疗 加强支持治疗 应尽早使用核苷类抗病毒药物 密切注意近期并发症及副作用 随访迟发感染（结核、病毒）和中、长期副作用 激素治疗是综合基础治疗的一个组成部分！,肝衰竭中晚期免疫调节,肝衰竭中晚期，肝组织已经存在大块坏死，无法逆转。机体免疫功能处于抑制状态，细胞因子以抗炎症因子为主（ CARS ）。此时疾病的主要矛盾是继发感染的各种并发症、多脏器功能衰竭。 此阶段，若正向调节机体免疫，恢复单核巨噬细胞的活性及抗原递呈能力，调节外周血T细胞数量及分布，降低抗炎细胞因子，则能提高机体抗感染能力，纠正多脏器功能衰竭。,胸腺肽1，增加IL-2，促进T细胞增殖分化，可以调节T细胞亚群比例，抑制IL-4的生成，活化NK细胞杀伤活性。 改善细胞因子失衡；通过增强细胞免疫，调理单核一巨噬细胞的吞噬和杀菌功能12 ，降低内毒素血症。纠正肝衰竭中晚期的免疫功能低下状态。 临床观察发现，有助于防治继发细菌感染和真菌感染，促进肝功能恢复，提高生存率。,顾长海，王宇明肝功能衰竭M北京：人民卫生出版社，20o2：557559 黄自存等，日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究 MARIA H SJOGREN Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume 19, Issue S6, P S69-S72,胸腺肽的一级结构,胸腺肽1在严重感染中的应用,胸腺肽1 可以改善和恢复脓毒血症（spesis）的免疫抑制状态，降低死亡率。 COPD急性感染的治疗中，可以明显增加外周血CD4 、CD4/CD8 水平，通过提高机体细胞免疫活性，缩短感染控制时间。,Yu Y . Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2009 Jan;21(1):21-4. Zheng BX . Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2008 Jul;39(4):588-90,胸腺肽1对慢性重型肝炎T细胞亚群的调节作用,ZhuYinfang.Chinese Hepatology，Jun 2004，Vol 9，No2,可以升高肝衰竭时外周血CD4+T细胞数量，恢复CD4/CD8比值。调节T细胞免疫功能,胸腺肽1在重型肝炎合并自发性腹膜炎中的应用,吴亮，胸腺肽 在重型肝炎合并自发性腹膜炎的应用 肝脏2006年8月第11卷第4期,血液、腹水中白细胞总数、中性粒细胞比例明显好转，与单独应用抗生素有显著差异，可以有效控制肝衰竭晚期继发感染,阻止肝细胞进一步坏死,抗病毒 免疫调控 基础护肝 改善微循环 清除内毒素,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,96,护肝治疗,肝细胞生长素 前列腺素E1 苷草酸 腺苷蛋氨酸 多烯磷脂酰胆碱 左旋门冬氨酸鸟氨酸,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,思美泰(腺苷蛋氨酸),活性成分:腺苷蛋氨酸-1,4-二磺酸盐，特异性治疗肝内胆汁郁积，外源性补充内源性腺苷蛋氨酸的缺乏,恢复为防止胆汁郁积所必须的转甲基和转硫基作用。 146例慢性重型黄疸型肝病经治疗后，血清总胆红素(STB)及直接胆红素(SCB)的显效率分别为78.7%(115/146)及80.6%(108/134)， 思美泰在STB重度升高者（150umol/L），用药剂量以2.0g/日为宜。,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,临床有效率、并发症,腺苷蛋氨酸治疗后临床有效率高、并发症发生率低于对照组,* 治疗组 vs 对照组 p0.05,临床总有效率,临床总有效率 %,治疗组,0,20,40,60,80,对照组,26,47,*,III度以上肝性脑病,章幼奕 交通医学 2000；14（6）：593594,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,多烯磷脂酰胆碱易善复,可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分、可增加生物膜流动性 可调节膜结合酶系统的活性 对脂蛋白代谢的影响、可转运药物和模拟HDL的作用 可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体 对脂质过氧化反应的影响、作为增溶剂 可保护免疫性肝细胞、抗细胞纤维化,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,多烯磷脂酰胆碱-临床适用范围,急性或慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 肝中毒症 由各种原因引起的肝脏脂肪变性、胆汁瘀积,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,门冬氨酸鸟氨酸,经瑞甘4周治疗结束时患者血清胆红素降低的有效率高达75。,王宇明，张绪清，王小红等。门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘 ）治疗黄疸型慢性病毒性肝炎的临床疗效。（西南医院感染病专科医院，重庆。临床内科杂志，2007,24(4):256-58,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,门冬氨酸鸟氨酸,王宇明，张绪清，王小红等。门冬氨酸鸟氨酸（瑞甘 ）治疗黄疸型慢性病毒性肝炎的临床疗效。（西南医院感染病专科医院，重庆。临床内科杂志，2007,24(4):256-58,结论： 具有良好的退黄作用，可作为高黄疸型慢性病毒性肝炎及重型肝炎综合治疗的重要药物,阻止肝细胞进一步坏死,抗病毒 免疫调控 基础护肝 改善微循环 清除内毒素,按发病机制进行多环节治疗,改善微循环 (1)前列腺素E1 PGE1 (2)654-2 (3)立其丁,阻止肝细胞进一步坏死,抗病毒 免疫调控 基础护肝 改善微循环 清除内毒素,抗内毒素治疗： 应用微生物巩固肠道生物屏障,恢复肠道菌群生态平衡： 丽珠肠乐、金双歧、培菲康、整肠生及乳酸菌素片、米雅、思密达等,肠道处理 高密度脂蛋白 人工肝技术 血浆置换 白蛋白透析,并发症的防治,肝性脑病命名,世界胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议,注：A 代表急性(acute)；B代表分流（bypass）；C代表肝硬化（cirrhosis）,Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy-difinition, nomenclature, diagnosis, and quantification. Hepatology, 2002,35:716-721.,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,并发症的防治：肝性脑病,去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等 控制饮食中的蛋白摄入 乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠 选择门冬氨酸-鸟氨酸等降氨药物 使用支链氨基酸或支链氨基酸+门冬氨酸鸟氨酸混合制剂等 人工肝支持治疗,肝性脑病诊断治疗专家共识，肝性脑病诊断治疗专家委员会，中华试验和临 床感染病杂志，2009，11,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,Fastimg ammonia level (mol/l),Kircheis G, et al Hepatology 1997;25:1351-60,p0.02,静脉用门冬氨酸鸟氨酸 (20g/d) 血氨下降,门冬氨酸鸟氨酸经用于急、慢性HE，疗效满意,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,Fasting ammonia level (mol/l),Stauch S, et al. J Hepatology 1998;28:856-64,p0.01,口服门冬氨酸鸟氨酸 (6g/tid) 血氨下降,门冬氨酸鸟氨酸经用于急、慢性HE，疗效满意,脑水肿,1.有颅内压（成人正常值为70-200mmH2O）增高，给予高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用（I） 2. 襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用 3. 人工肝支持治疗,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,并发症的治疗肾功能衰竭,禁用对肾有损害的药物 限制进液量：前1天尿量500700ml（少尿或无尿时） 扩张血容量： 适用：有效血循环量减少所致之肾衰 药物：低分子右旋糖酐、白蛋白等 扩容基础上较大剂量利尿剂（速尿、丁胺脲等） 小剂量多巴胺：扩张肾动脉、改善肾血容量 血液透析：适用于高钾血症或酸中毒,肝肾综合征,1.大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米500-1000mg，以6mg/min的速率持续泵入 2.限制液体入量，控制在尿量+500-700 ml/24h 3.肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容加特利加压素（terlipressin）等药物，但急性肝衰竭慎用 4.人工肝支持治疗,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,并发症的治疗出血的防治,出血的治疗十分棘手，预后也差，应重视预防 补充凝血因子 新鲜冰冻血浆:有效剂量10u/kg/d ivdrop 凝血酶原复合物400u5%GS250ml ivdrop 3-4次/w 抑酸制剂：PPI或H2R-Blocker ivdrop/iv qdbid 维生素K1 ：1020mg im/ivdrop qd 血小板悬液：适于血小板计数明显降低或功能缺陷者 DIC防治： 防:低分子右旋糖酐、川芎嗪、丹参注射液 治:诊断成立宜及早应用肝素与鲜血浆治疗 小量肝素用法：50mg/d ivdrop 作用：防止凝血因子消耗和微血栓形成，利尿和退黄,感染,1.肝衰竭患者容易合并感染的常见原因是机体免疫功能低下和肠道微生态失衡等 2.肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等 3.感染的常见病原体为大肠埃希菌等其他革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌 4. 一旦出现感染，应首先根据经验用药，选用强效抗生素或联合应用抗生素，同时加服微生态调节剂，及时进行病原体检测及药敏试验，并根据药敏结果调整用药（-2/）,门脉高压性出血,1.降低门脉压力，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素，或联合应用硝酸酯类药物（/） 2. 用三腔管压迫止血 3. 可行内镜硬化剂或套扎治疗止血 4.内科保守治疗无效时，可采用急诊外科手术。,弥漫性血管内凝血(DIC),1.给予新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输血小板（） 2.可选用小剂量低分子肝素或普通肝素 3.可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,人工肝研究进展,重型肝炎研究,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,（一）非生物人工肝支持系统,血浆置换治疗,血浆灌流治疗,血液透析治疗,血液滤过治疗,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,重型病毒性肝炎：包括各型重型肝炎 原则上以早、中期为好，凝血酶原活动度在20%40%，血小板50109 晚期重型肝炎和凝血酶原活动度20%者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重 其它原因引起的肝功能衰竭 晚期肝病肝移植围手术期治疗 各种原因引起的高胆红素血症内科治疗无效者,人工肝治疗适应证,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 分 离,血 液 透 析,清 除 方 法,血液净化清除物质分子量范围不同血液净化手段清除物质各有侧重,膜孔径0.040.05 , MW1 500D,膜孔径0.10 , MW5 000D,膜孔径0.200.60 , MW3 000 000D,在肝衰竭的治疗过程中，如何摆脱对 血浆的依赖成为我们面临的一大挑战！,对206例次血浆置换的对比研究表明：应用孔径为0.03mm的血浆分离器既能有效改善患者的肝功能，又有以下优点: 避免了低球蛋白血症、低胶体渗透压 减少了促肝细胞生长素、补体的丢失 节约500mL的新鲜血浆用量 操作中跨膜压更平稳，利于治疗的顺利进行,创新性的应用了选择性血浆置换的人工肝治疗新方法,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,进展血浆透析滤过 Plasma Dia-filtration (PDF),将血浆置换与血液透析、血液滤过等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质 可设定脱水量，控制体内水分量 血浆使用量减少，仅为PE使用量的一半（1600ml）,补充液,内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,肝昏迷患者接受PDF治疗,选择性血浆置换(PPE),传统的血浆置换的缺陷： 去除毒素的同时也去除了血浆中的有益物质； 需要消耗大量的新鲜冰冻血浆（FFP）。,选择性血浆置换(PPE),应用 EC-4A的PPE的优势： 节省FFP补给量：蛋白筛选系数为0.75，置换液的配比为4份FFP+1份生理盐水，可节省约20%的新鲜冰冻血浆，降低了医疗成本。 选择性交换：仅去除肝衰竭相关的蛋白结合毒素，保留了肝衰竭所匮乏的凝血因子。 高度血液相容性：采用的EVAL膜生物相容性极度高，凝血因子和血小板的膜接触反应轻微，减少了肝素用量，降低了肝衰竭低凝血症的出血风险。,I