欧美药品申报常见技术缺陷分析和解读.doc

欧美药品申报常见技术缺陷分析和解读欧美药品市场是全球最发达和规范的医药市场,一直是全球医药行业努力争取进入的地区之一.欧美药监机构对药品申报者递交的申报材料实施严格的监管和技术审评,很多缺陷问题对于中国制药企业也具有较大参考价值.本文根据Mr. R.M. Gupta的TOP 50 DEFICIENCIES IN CTD DOSSIERS一文翻译整理而成，希望可以为中国制药行业发展提供有益的借鉴。到目前为止，不管是向欧盟申报API或者制剂，还是向FDA申报API或者制剂，都普遍采用CTD格式的申报资料。CTD英语原文是common technical document，意思是通用技术文件，是ICH推出的为了规范全球药品技术文件的一个格式，目前已经被大部分国家和地区所采用。下面就列出了很多制药企业申报过程中常见的技术缺陷：1. 支持临床试验和非临床试验的全部文件没有在申报资料里面提供.(模块4和模块5中没有提供).2. 模块4和模块5中引用的文献没有在模块2中正确的汇总.临床和非临床汇总信息和模块4以及模块5部分引用的文献不匹配.3. 照片和/或模块4与模块5部分引用的全部参考文献不清晰,不能正确阅读.4. 文件装订很差.5. 申报资料目录不完整.6. 申报资料无版本号码和没有签字日期.7. 提交的申报资料分页格式错误.8. 在API合成中使用的反应/工艺步骤的描述没有提供.活性物质的纯化工艺没有提供.工艺中使用的起始物料/试剂/催化剂/溶媒和中间体的标准没有提供.展示批次中提供的物质平衡关系不正确.9. 虽然使用的溶媒是甲苯,但是没有测试甲苯中苯的残留含量.10. 一些物理常数没有描述,例如水中的溶解度/在不同pH值溶液或者有机溶媒中的缓冲液没有描述.11. 没有讨论和描述多晶型问题和手性问题.12. 没有详细讨论吸湿性、粒度分布、流动性和粒度问题。13. API的标准中缺少比药典标准增加的性质，例如残留溶媒、粒度分布、手性特征、多晶型问题和结晶结构等。14. 没有提供工作标准品的COA。15. COA和其他QC的文件没有签字日期，也没有被QA确认。16. 强降解数据来自文献，实际研究数据没有提供。17. 在稳定性试验中使用的分析方法不具备指示性。18. 药品研发报告不是完整的。19. 药品批记录中使用的部分辅料没有出现在产品批处方中。20. 部分辅料的数量不是按照每制剂单元表示的。包衣过程使用了商业着色剂混合物，而这些混合物的组成和分析方法没有提供详细描述。21. 制剂最后标准中缺乏微生物限度标准。22. 部分文件不是英文的，例如稳定性研究报告、分析方法验证报告和工艺验证报告。23. 对于某些敏感辅料(例如硬脂酸镁)和药品，没有提供TSE/BSE声明。24. 没有提供最初商业生产三批产品的工艺验证报告。25. 没有提供放行标准和稳定性研究的标准。26. 进行的长期稳定性研究没有考虑不同气候带特点。27. 没有提供结构确证的图谱数据，例如IR/NMR/元素分析/X射线衍射等数据。28. 在制剂使用的活性物质涉及的异构体、立体化学、多晶型等研究没有提供。29. API来自两个不同的供应商。然而，没有提供每个供应商的名称和完整的联系方式。没有提供每个供应商的制造路线、反应框架、工艺简要描述和杂质分布情况。30. 用于评估杂质的方法没有被验证。没有讨论潜在的杂质问题。尽管在生产中使用了无机毒性物质(例如氰化物/硫氰酸盐)和有害的试剂(例如三乙胺/卤代烷)，但是没有提供残留限度。原辅料标准和中间体标准没有提供。31. 完全忽略了原辅料涉及的TSE/BSE问题。32. 标准物质和物料没有被很好的确认。33. API的质量仅仅符合具体药典各论的要求，不能满足药典通则描述的要求。34. 申请者提供的内控产品标准不清晰，不完整。根本没有描述鉴别和杂质的测试项目。含量测试方法不具有专属性。审评方需要经过验证的HPLC/GC方法。35. API中的未知杂质多余ICH指南的限度。36. 药品已知在本质上具有多晶型，但是申报资料没有提供资料。37. 残留溶媒限度超过了药典限度。38. 手性问题和多晶型问题没有足够讨论。39. 使用的辅料可能携带反应杂质，例如过氧化氢(或者其他氧化物)、甲醛或者甲酸等，但是没有提供说明。40. 药品中使用的具有吸湿性的API的论证没有提供。41. 没有提供关于推荐使用的泡罩包装的水蒸气穿透数据。42. 用于最后内包装的塞子和塑料容器没有进行萃取物和迁徙物的研究。43. 在控制最后产品的残留溶媒时，没有根据ICH Q3C指南和USP 467通则来进行控制。44. 关于包装的标准是不完整的。应该根据USP标准，对于API内包装的聚合物类型进行鉴别和确证。45. 合成工艺带来的残留金属杂质没有足够控制。46. 没有提供合成中使用的中间体、起始物料、溶媒和试剂的质量标准。47. 用于控制活性物质中手性特征的分析方法没有提供。48. 推荐使用的含量分析方法对于手性杂质控制是不足够的。49. 没有提供杂质标准品的来源、批号和纯度。50. 分析报告提供的分析结果不是以数字形式提供的。只是标明“符合规定”是不能接受的。51. COA上面体现的定量数值低于分析方法的定量限，不可接受。52. 在API的杂质和残留溶媒分析方法中，没有设定定量限和检测限度。53. 用于分析API和杂质的分析方法是相同的，通过验证数据可以看出来，分析方法用于分析API是可以的，但是用于控制杂质是不能接受的。54. 没有提供分析杂质的具有针对性的方法。而分析API含量的方法也不具有专属性。总结综上所述，要想在欧美市场获得药品审评通过，必须有扎实的研发数据、规范的申报文件和与药政机构良好的沟通。上面这些缺陷，汇总起来，主要有如下几个方法：第一.