老年糖尿病药物治疗.ppt

老年糖尿病的药物治疗,老年糖尿病发病率高,IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估计，60岁79岁人群中超过19%患有糖尿病，此外超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，导致糖尿病诊断之前就有致残并发症的发生1 ADA2012糖尿病诊疗标准中表明65岁的老年人的糖尿病发病率至少为20%，未来十几年中，这一数字还将快速增长2 中国杨文英教授所做的流行病学研究显示，老年人(60岁)中糖尿病检出率已高达20.4，远高于4059岁(11.5)和2039岁(3.2)人群的检出率3,1.老年2型糖尿病管理全球指南 2.2012年ADA糖尿病诊疗标准 3.Yang W Lu J，Weng J，et a1Prevalence of diabetes among men and women in ChinaJN Engl J Med2010，362(12：1090-1101.,老年糖尿病患者更容易发生低血糖,中国老年学杂志.2009.(15):1872-1873.,P0.05,P0.05,选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者, 分为老年组( 60岁,n=240)和非老年组(60 岁,n=238), 用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点,老年糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加,Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. Arch Intern Med. 1997;157:1681-6.,一项回顾性队列研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄65岁，应用口服药或胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。,应用多元回归方法校正其他混杂因素后， 年龄增加与低血糖发生 显著正相关 p0.05,老年患者更易发生严重低血糖,动脉血糖（mmol/L）,年轻患者,感知低血糖症状,严重低血糖,老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降 而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,老年患者发生低血糖可导致严重后果,中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识,“老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡”,“老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中”,死亡,诱发心脑血管事件,老年糖尿病患者低血糖风险高,Brunkhorst FM,et al. Infection. 2005;33:Suppl 1:19-20,老年患者发生低血糖的重要危险因素,IDF, MANAGING OLDER PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES GLOBAL GUIDELINE 2013,老年患者的低血糖风险因素：,肝肾功能不全,老年糖尿病肾心肝功能减退,老年人常伴多器官功能减退（如：肾、心、肝功能不良者）,07年中国2型糖尿病治疗指南Chin J Intern Med, November 2008,Vol.47,No.11,301医院老年内分泌科236例住院病人资料2,老年糖尿病患者肾功能不全发病率高,Diabetes & Metabolism.2011,37(2) : 131138,134例年龄65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。,老年糖尿病患者合并用药多,Caughey GE, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(3):385-393,18,968名老年DM患者(65岁),71.3%的患者 同时服用多种药物 （5种药物）,中国2型糖尿病防治指南,2013版指南对于老年糖尿病同样强调在不出现低血糖的前提下根据患者情况制定个体化控制目标，达到适度血糖控制,中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议,中国医学前沿杂志（电子版）2011年第3卷第4期,注：达标的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血红蛋白；HbA1c较高者应防止高血糖症状、急性代谢紊乱和感染,老年糖尿病患者控制目标需个体化，但总体来看较正常人群目标要求相对宽松,Ominous Octect: Pathophysiological Contributions to Hyperglycemia in Type 2 Diabetes,HYPERGLYCEMIA,6.Fat- increased lipolysis, inc FFA,7.Brain- Inc. Appetite Insulin Resistance, Decrease , GLP-1,8.Kidney-,3.Muscle,4.Liver,传统口服降糖药物 胰岛素治疗 基于肠促胰素的治疗 SGLT2抑制剂(钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂),药物治疗,IDF2013老年糖尿病管理指南治疗路径,药物选择时应首先考虑肾功能，低血糖，药物副作用等多种因素,双胍在老年人中依然为一线首要选择，除非有严重肝肾功能损伤,整体评估 功能状态 Frailty虚弱 认知功能 预期寿命,磺脲类降糖药，二肽基肽酶-4抑制剂,机制: 减少肝糖输出；促进无氧酵解 不影响胰岛素分泌/不增加或减轻体重/改善脂代谢 盐酸二甲双胍为主；苯乙双胍（降糖灵）少用 适用人群：2型糖尿病患者一线用药 临床实验证实，HbA1c 减低1-2% 不良反应：胃肠道，乳酸酸中毒（罕见，死亡率50%） 禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧,双胍类,磺脲类,机制: 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 适用人群：有一定胰岛功能的2型糖尿病患者 HbA1c 减低1-2% 不良反应：低血糖/体重增加/过敏 禁忌症：1型糖尿病及胰岛功能衰竭；严重肝肾功能不全,第一代：甲磺丁脲（D860） 氯磺丙脲 第二代: 格列苯脲（优降糖，消渴丸）2.5mg/片 格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）5mg/片 格列齐特（达美康）80mg/片 格列喹酮（糖适平）30mg/片 格列美脲（亚莫利） 1mg/片,磺脲类种类,格列奈类,机制: 促泌剂，与磺脲类类似，但结合特性不同 - 结合时间短，解离速度快 瑞格列奈/那格列奈 - 吸收快，起效快，作用时间短 适宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高为主的患者 临床实验证实，HbA1c 减低0.3-1.5% 不良反应：低血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂,机制: 抑制小肠-糖苷酶，碳水化合物不能水解为单糖吸收 阿卡波糖/伏格列波糖 适宜人群：碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高患者 临床实验证实，HbA1c 减低0.5-0.8% 不良反应：胃肠道不适（胀气、肠鸣、腹痛、腹泻等） 禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，慢性胃肠疾患/梗阻/溃疡,噻唑烷二酮类,机制: 过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）的合成配体 促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性 罗格列酮/吡格列酮 临床实验证实，HbA1c 减低1.0-1.5% 不良反应：水肿和体重增加 禁忌症：心功能II级以上/肝功能不全/严重骨质疏松/骨折史,中国2型糖尿病防治指南（2010版）,常用胰岛素制剂和作用特点,中国2型糖尿病防治指南（2010年版）,低血糖 体重增加 胰岛素性水肿 过敏反应：表现为荨麻疹、血管神经性水肿等 局部反应：皮下脂肪萎缩,胰岛素治疗的不良反应,传统口服降糖药物 胰岛素治疗 基于肠促胰素的治疗 SGLT2抑制剂,药物治疗,肠促胰素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素 人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌, 由此发现了肠促胰素 这一现象即所谓的“肠促胰素效应(Incretin Effect)” 该肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%,什么是肠促胰素,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,已明确的两种主要的肠促胰素： 胰高糖素样肽-1 (GLP-1) 由回肠L细胞合成和释放 多作用位点：胰腺 和 细胞、消化道、中枢神经系统和心肺系统 通过受体发挥作用（受体介导） 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP) 由空肠K细胞合成和分泌 作用位点：主要是胰腺 细胞，也对脂肪细胞起作用 通过受体发挥作用（受体介导） 2型糖尿病主要是GLP-1受损,两种主要的肠促胰素分别是GLP-1和GIP,Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.,GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感 降低食欲, 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,GLP-1类似物或激动剂,降低体重，葡萄糖依赖的降糖作用，很少低血糖反应 艾塞那肽 利鲁那肽,DPP-4快速降解 GLP-1,限制其持续作用,一次性皮下注射后时间 (hour),Log Mean (SE) 血浆GLP-1 (pM),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,6,DPP-4 抑制剂的作用机制,进食,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用,减少肝脏葡萄糖释放，改善血糖控制整体水平,葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制,细胞,细胞,DPP2-4,活性 GLP1-1 (7-36),无活性 GLP1-1 (9-36) 酰胺酶,从氨基端 切除2个氨基酸,肠道,胰腺,1. Glucagon-like peptide. 2. Dipeptidyl-peptidase. Source: Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87100; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372.,DPP-4 抑制剂,已上市及即将上市的DPP-4抑制剂,Roberta Baetta et al.Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467,人体血液中的葡萄糖可以自由地经肾小球滤过,90%的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT2重吸收,10%的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT1重吸收,SGLT2抑制剂通过特异地抑制SGLT2的活性，阻止肾脏中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖无法从尿液进入血液，而降低血糖。,SGLT2抑制剂,SGLT1与SGLT2的比较：,