主要组织相容性抗原.ppt

主要组织相容性 复合体及其编码分子,目的要求,掌握MHC的概念，HLA、类分子的结构、分布及功能 掌握MHC的生物学功能 熟悉MHC的多基因性和多态性 了解MHC分子和抗原肽的相互作用 了解HLA与临床,免疫遗传学发展简史,* 诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代,移植排斥的本质,组织相容性抗原:代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。 H-1、H-2、H-3,起主要作用,结构上为复合体,主要组织相容性复合体（major histicompatibility complex，MHC）,H-2,MHC（major histicompatibility complex）：是位于哺乳动物或人某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原递呈和T细胞活化、在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。,不同种类动物MHC及其编码产物,人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原,第一节 MHC结构及其多基因特性,多基因性,同一个体中，HLA复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 基因（座位）在数量和结构上具有多样性。经典基因、免疫功能相关基因等。 意义：每一个体细胞表面均表达一组HLA分子，各具不同的抗原肽结合特性。HLA在个体水平参与免疫调节的重要机制。,基因座：某一基因在染色体上所处位点。,10,小鼠H-2基因复合体位于第17号染色体上 类基因：K、D、L区基因 类基因：Ab、Aa、Eb、Ea,一、经典的MHC类基因和类基因,HLA基因复合体位于人第6号染色体的短臂上，全长3600kb， 占人基因组的1/3000，HLA复合体结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。 已鉴定出224个基因座，其中功能基因128个。 按产物功能分两类，一是经典的类基因和 类基因，二是免疫功能相关基因。,1、经典HLA-I 类基因： HLA-A、B、C 编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，其中HLA-B是HLA复合体中等位基因数最多的一个基因座位。每个位点的基因编码HLA类分子的重链（链），而轻链（链）编码基因位于第15号染色体。,2、经典HLA-II 类基因： 位于HLA复合体近着丝点一端，包括数十个基因座位。一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亚区。 编码产物均为双肽链（、）分子, HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,存在形式,二、类和类基因的表达产物HLA分子,2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： 链（重链）： 340个氨基酸残基，分子量45kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 胞外区- 1、2功能区，抗原结合部位； 3功能区，CD8分子结合部位； 跨膜区 胞内区 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。,3. 生物学功能： （1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）； （2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与NK 细胞的活化或抑制； （5）诱导同种移植排斥反应。, HLA-类分子的分布、结构和功能 1. 分布 ： （1）APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞; （2）活化的T细胞和血管内皮细胞。,2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)： 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和1 -抗原肽结合部位，决定类分子 的多态性； 2 - CD4分子结合部位。,3. 生物学功能： （1）参与外源性抗原的递呈； （2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与免疫应答调节 - Ir基因产物调节； （5）诱导同种移植排斥反应。,三、免疫功能相关基因,1、血清补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、Bf基因 2、抗原加工提呈相关基因 3、 非经典类基因 4、炎症相关基因,抗原加工提呈相关基因,3、非经典类基因：又称HLAb基因，即b型类基因，包括许多基因位点，如HLA-E、F、G、X、H、J、L等位点 。 经典的类基因也可称为a型类基因 滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。 HLA-E分子是表达于NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2)的专一性配体,4、炎症相关基因： （1）肿瘤坏死因子基因家族：参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。 （2）热休克蛋白基因家族（HSP）：HSP基因家族有3个基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。,第二节 MHC的多态性,HLA复合体遗传特征,（一）多基因性：多个基因组成 （二）高度多态性：复等位基因 共显性 （三）单体型遗传 （四）连锁不平衡,高度多态性,多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。 复等位基因：每一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。群体中，由于突变，同一基因座位可能出现的基因系列称为复等位基因。 共显性：一对等位基因同为显性表达。增加了HLA表型的多态性。,多态性的意义,多态性和多基因性共同决定了HLA遗传背景的高度多样性，从而使个体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维持种群的生存与延续。 不利：器官移植选择供者造成很大困难。,HLA是人体多态性最丰富的基因系统 HLA复合体等位基因总数2641个（截止2006.7） HLA等位基因及其产物结构上存在的差异即多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同 HLA基因分型,HLA命名,基因座 符号 等位基因 HLAA * 0201,HLADPA1 * 0103 /DPB1 * 0201,HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。随机婚配的群体中，在无新突变和自然选择的情况下，基因频率可代代维持不变。 HLA复合体各基因紧密连锁构成单元型，某一单元型型别出现的频率各基因频率的乘积，但实际某些基因更多或更少地连锁在一起，即连锁不平衡现象。,连锁不平衡,指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象,单元型,连锁在一条染色体上的MHC不同座位等位基因的特定组合构成一个单元型。（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,锚定位（anchor site） 抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点 锚定残基(anchor residues) 位于锚定位上的氨基酸残基,一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,x Y-x-x-x-x-x-V/I/L,x-x-x-x-Y/F-x-x-L,共用模体：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序,不同个体所识别的公用模体不同,可以结合同一抗原的不同表位,对同一抗原的应答强度有差别,MHC以其多态性参与和调控免疫应答,二、HLA分子与抗原肽相互作用特点,相对特异性(relative specificity) 选择性 低特异性 有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽,包容性 MHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的包容性,47,48,第四节 MHC的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与 适应性免疫应答,MHC的主要功能 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 MHC参与构成自身免疫性以及T细胞在胸腺中的选择和分化 MHC是疾病易感个体差异的主要决定者 MHC参与构成种群基因结构的异质性,二、作为调节分子参与固有免疫应答,血清补体成分编码基因（经典的类基因） 调节NK细胞和T细胞的细胞毒作用 炎症和相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用,第五节 HLA与临床医学,供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。,一、HLA与同种器官移植的关系,HLA配型与同种异基因 移植物存活关系的规律 1、HLA-I类抗原中，A、B位点相配越多越好。 2、C位点不必要求相配。 3、HLA-DR相配十分重要。HLA-DQ与HLA-DR连锁不平衡，如果DR相配，DQ多相配。 4、一般不作HLA-DP配型。 5、受者HLA-DR等位基因类型对移植物存活影响很大。,移植排斥反应的防治 *组织配型 *免疫抑制剂 *单克隆抗体 *免疫耐受,HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； HLA-II类分子表达异常与自身免疫性疾病的发生有关。,二、HLA表达异常与疾病的关系,群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种HLA型别不代表一定会患病,三、HLA与疾病的相关性,多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。,四、HLA与输血反应的关系,成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子； 滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。,五、HLA与母胎关系,由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。 HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 。,六、HLA与