细胞周期检测点简介.ppt

,2019/5/18,2,细胞周期的调控 -检验点,概念：检验点 (checkpoint)是细胞周期（cell cycle）中的一套保证DNA复制和染色体（chromosome）分配质量的检查机制。是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时地中断细胞周期的运行。待细胞修复或排除故障后，细胞周期才能恢复运转。,2019/5/18,3,细胞周期检测点的作用,细胞周期检测点(checkpoints)构成了DNA修复的完整元件。 检测点通过延缓细胞周期的进展，为DNA复制前的修复、基因组的复制、有丝分裂及基因组的分离提供更多的时间。 检测点功能的丢失或减弱可能通过降低DNA复制效率来增加和诱导基因突变和染色体畸变。在某些遗传性癌症和细胞转化早期，已经观察到检测点调控缺失，后者可能导致遗传失稳态，促使向新生物转化,2019/5/18,4,分类,根据在细胞周期中的时间顺序分： G1期检验点（在酵母中称start点，在哺乳动物中称R点(restriction point)，控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？） S期检验点（DNA复制是否完成？） G2期检验点（是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？） 纺锤体检验点（任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。）,2019/5/18,5,根据调控内容分： 1: DNA损伤检查点(DNAdamage checkpoint) 负责查看DNA有无损伤； 2：DNA复制检查点(DNAreplication checkpoint) 负责DNA复制的进度； 3：纺锤体组装检查点(spindleassembly checkpoint) 管理染色体的正确分配已否，因为染色体的分配主要依赖于纺锤体的作用。,2019/5/18,6,从检查点的工作方式分： 1：探测器(sensor)， 负责检查质量问题； 2：传感器(signaltransducer)， 负责信号传递； 3：效应器(effector)， 由效应器去中断细胞周期进程并开动修复机制。,2019/5/18,7,检测点的组成：发现或传感(detect或sensor) 制动或扣留(stop或arrest)、 修复(repair)、 继续分裂或死亡。 检测点功能缺陷会导致基因突变和染色体结构异常细胞增殖,导致肿瘤发生 。,2019/5/18,8,2019/5/18,9,G1期检验点,G1期是M期结束后S期开始前的一段间隙。在此期间，检验点主要监控细胞个体的大小及遗传物质的完整性。一旦检测到基因组结构异常，细胞就会迅速启动修复系统。 在哺乳动物细胞中，p53和pRb是G1期主要的调控蛋白，可以通过ATM(ATR)CHKI(CHK2)-p53MDM2一P21通路诱导持续的、有时甚至是永久性的G1期阻滞。,2019/5/18,10,S期检验点,2019/5/18,11,G2期检验点,DNA复制结束，细胞周期由S期进人G2期，并准备进行细胞分裂。当DNA复制尚未完成时，M期激酶的活性不能表现出来。G2期检验点的功能是阻止带有DNA损伤的细胞进入M期，确保细胞基因组的完整性和稳定性。这是一个复杂的信号转导网络，涉及多种分子的相互作用，ATMATRCHK2CHK2一CDC25CCDC2是主要的转导途径。,2019/5/18,12,纺锤体检验点,也称纺锤体组装检验点。在细胞分裂中, 染色体的正确分离需要细胞内的监控机制来保证, 其中, 纺锤体组装检验点(spindle assembly checkpoint, SAC)是保证染色体正确分离的重要机制之一, 它监控着纺锤体微管与着丝点之间的连接并且促使有丝分裂中姐妹染色单体或减数分裂中同源染色体间张力的形成。,2019/5/18,13,未复制DNA检测点保证分裂必须发生于DNA复制之后,识别未复制DNA并抑制MPF激活 ATR、Chk1 ATR磷酸化-Chk1激酶-Chk1磷酸化Cdc25磷酸酶-使抑M期Cdk磷酸基不被去除-c yclinA/B-Cdk1复合物保持被抑制状态-不能磷酸化启动M期的靶蛋白,2019/5/18,14,纺锤体组装检测点防止了纺锤体装配错误的中期细胞进入后期,只要细胞中有一个染色体的动粒与纺锤体微管连接不正确，后期就不能完成。 Mad2结合到错误动粒-Cdc20失活-APC活化及securin蛋白的多聚泛素化受阻-染色单体着丝粒不能分离-阻止进入后期 一旦动粒均被动粒微管附着，纺锤体组装完成,Mad2与动粒结合停止,2019/5/18,15,正常分离才能通过染色体分离检测点进入末期,Cdc14磷酸酶的活化-促使M期cyclin经多聚泛素化被降解-致MDF活性丧失-引发细胞进入末期,2019/5/18,16,DNA损伤检测点DNA损伤后的修复,损伤-激活-活化蛋白激酶Chk2-磷酸化Cdc25磷酸化-经多聚泛素化被降解,检测点类型 作用特点 与作用相关的主要蛋白质 未复制-DNA检测点 监控DNA复制，决定细胞是否 ATR、Chl1、 Cdc25、 进入M 期 cyclinA/B-Cdk1 纺锤体组装检测点 监控纺锤体组装，决定细胞是否 进入后期 Mad2、APC、securin 染色体分离检测点 监控后期末子代染色体在细胞中的 位置，决定细胞是否进入末期及 Tem1、 Cdc14、M期cyclin 发生胞质